多巴胺诱发癫痫

第十二章　抗癫痫药及抗帕金森病药

学习目标

■苯妥英纳抗癫痫药的作用、用途和不良反应及用药护理知识。

■苯巴比妥、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠的抗癫痫特点和应用；拟多巴胺药的作用、应用及用药注意事项。

■抗癫痫药的种类和应用；抗帕金森病药的作用、应用及用药护理。

第一节　抗癫痫药

癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识和自主神经功能紊乱等临床症状。癫痫发作的类型及主要临床表现见表12-1。

表12－1　癫痫发作的类型

从电生理学观点看，抗癫痫药的作用机制有两种方式：抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，抑制异常放电的扩散。上述效应的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关，如苯二氮 类和苯巴比妥(见第十一章)；也可能与干扰Na+、Ca2+、K+等离子通道有关，如苯妥英钠。

一、常用抗癫痫药

苯妥英钠（phenytoinsodium；大仑丁,dilantin）

本药为二苯乙内酰脲的钠盐，是临床常用的抗癫痫药。

【药动学特点】口服吸收慢而不规则，6～12 h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率约90%。60%～70%在肝代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，原形由尿排出者不足5%。消除速率与血药浓度密切相关，低于10μg／ml时，按一级动力学消除，t1/2为6～24 h；高于此浓度时，则按零级动力学消除，t1/2可延长至20～60 h，且血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，易出现毒性反应。因治疗量血药浓度个体差异大，宜采用临床血药浓度监控给药。由于本药呈强碱性（pH 为10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。

【药理作用与临床应用】

1.抗癫痫作用

苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作（失神发作）无效，有时甚至使病情恶化。本药起效较慢，每日服300～400mg，7～10 d后才能达到有效血药浓度(10～20μg／ml)。

实验证明，苯妥英钠对癫痫病灶异常高频放电无抑制作用，但能抑制Na+和Ca2+内流，稳定膜电位，阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗作用。大剂量苯妥英钠还能抑制K+内流，延长动作电位时程和不应期。

目前认为，高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体上调，由此间接增强GABA的作用,使C1-内流增加而出现细胞膜超极化，抑制异常高频放电的发生和扩散。

案例分析

患者，男，23岁，突然大叫一声，意识丧失跌倒在地，口吐白沫，全身肌肉强直性阵挛抽搐，有既往史。试分析应用哪种药物治疗？

2.治疗中枢性疼痛综合征

中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少。

3.抗心律失常

苯妥英钠还具有抗心律失常作用(见第十七章)。

【不良反应】

1.局部刺激

苯妥英钠为强碱性，可刺激胃肠引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，餐后服用可减轻，静脉注射可引起静脉炎。长期用药可致牙龈增生，发生率约20%，多见于青少年，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻，一般停药3～6个月后可恢复。

2.神经系统反应

轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤等。血药浓度大于40μg／ml时可致精神错乱；50μg／ml以上时出现严重昏睡，甚至昏迷。

3.造血系统反应

苯妥英钠抑制二氢叶酸还原酶，久服可致叶酸吸收及代谢障碍，还可引起巨幼红细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸有效。

4.过敏反应

皮疹较常见。可见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝损害。应定期作血常规和肝功能检查。

5.其他

妊娠早期用药，偶致畸胎（如腭裂等）。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电监护下进行。

【用药须知】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如皮质类固醇和避孕药等的代谢而降低药效。苯妥英钠与卡马西平能相互影响，两者血药浓度均降低。肝药酶抑制剂（如氯霉素、异烟肼等）可使苯妥英钠血药浓度升高。

丙戊酸钠(sodium valproate)

【药动学特点】口服吸收迅速而完全，生物利用度在80%以上。血浆蛋白结合率约为90%。脑脊液药浓度为血药浓度的10%，t1/2约为15 h。

【药理作用与临床应用】本药为广谱抗癫痫药，对各种类型的癫痫发作都有一定疗效。对失神小发作的疗效优于乙琥胺，但因本药有肝损害，临床仍首选乙琥胺；对全身性强直—阵挛发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平；对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮；对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平；也可用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。

其抗癫痫作用与抑制电压敏感性Na+通道有关，也可通过抑制GABA代谢酶，使脑内GABA积聚，降低神经元的兴奋性而控制发作。

【不良反应】较轻。偶见肝损害，表现为谷草转氨酶升高，个别可因肝功能衰竭而死亡。儿童耐受性较好，对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。

【用药须知】　丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢，使其血药浓度升高，t1/2延长。丙戊酸钠与苯妥英钠通过竞争蛋白结合部位，增加苯妥英钠的游离血药浓度。也能显著提高氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度，而苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等能降低丙戊酸钠的血药浓度。

卡马西平(carbamazepine，酰胺咪嗪)

【药动力学特点】口服吸收良好，血药浓度2～6 h达峰值。血浆蛋白结合率为80%。经肝代谢为有活性的环氧化物，经肾排出。t1/2在用药之初平均为35 h。因本药为肝药酶诱导剂，连续用药三四周后，t1/2可缩短50%。

【药理作用与临床应用】作用与苯妥英钠相似。治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电。能改善精神异常，适用于伴有精神症状的癫痫，对精神运动性发作最有效；对大发作、部分性发作和混合型癫痫也有效。治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠。

【不良反应】用药早期可出现头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。一般并不严重，一周左右逐渐消退，不需中断治疗。偶见严重反应，包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害。

苯巴比妥(phenobarital)、扑米酮(primidone，扑痫酮)

【药理作用】苯巴比妥的抗癫痫作用与苯妥英钠相似，也可抑制Na+内流和K+外流，但需较高浓度。对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和扩散。

扑米酮在体内代谢成具有抗癫痫活性的苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。一般认为，这两个代谢产物是其抗癫痫作用的基础。但也有报道认为，扑米酮的抗癫痫机制与苯妥英钠相似，具有独立的抗癫痫作用。

【临床应用】苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫（包括癫痫持续状态）均有效。但因其中枢抑制作用明显，不作为首选药，仅癫痫持续状态时作静脉注射治疗。但临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。

扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分性发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。

【不良反应】常见镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。

乙琥胺(ethosuximide)

【药动学特点】口服吸收迅速，不与血浆蛋白结合，大部分在肝代谢灭活，小部分以原形排出。连续服药7～10 d可达到稳态血药浓度，有效血药浓度为40～100μg／ml。t1/2成人约为55 h，小儿约为30 h。

【临床应用】用于小发作，其疗效不及氯硝西泮。但不良反应较少，至今仍是治疗小发作的常用药。对其他型癫痫无效。

【不良反应】常见嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

苯二氮 类

苯二氮 类用于治疗癫痫的药物有地西泮、氯硝西泮、硝西泮和氯巴占（clobazam）。

地西泮静脉注射为控制癫痫持续状态的首选药，特点是快速、有效、安全。但剂量过大、静脉注射过快时亦可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1 mg／min）。

硝西泮对肌阵挛发作、失神性发作和婴儿痉挛有较好疗效。

氯硝西泮和氯巴占抗癫痫谱更广，对肌阵挛发作、失神性发作尤佳。因硝西泮影响吞咽，可引起流涎和食物吸入，故有被氯硝西泮取代的趋势。氯硝西泮不宜与丙戊酸钠同时服用，因可诱发失神性发作持续状态。

苯二氮 类的不良反应是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生反跳现象和戒断症状，使原有发作加剧。

二、临床用药原则

（一）根据发作类型选药

（1）全身性发作常选用苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥；

（2）失神性发作首选乙琥胺，次选氯硝西泮或丙戊酸钠；

（3）单纯部分性发作首选卡马西平，次选苯妥英钠；

（4）复杂部分性发作选用苯妥英钠、卡马西平或加用扑米酮；

（5）肌阵挛发作首选丙戊酸钠，次选氯硝西泮；

（6）婴儿痉挛症可用氯硝西泮；

（7）对混合性癫痫宜联合或选用广谱抗癫痫药；

（8）癫痫持续状态是危重急症，首选地西泮5～10mg静脉缓慢注射。

（二）治疗方案个体化

（1）在剂量方面，抗癫痫药有效剂量个体差异较大，应从小剂量开始逐渐增加剂量，以控制发作且不引起严重不良反应为宜。有些药物需经数日才能达到有效稳态血药浓度，故增加剂量不宜过急，一般每隔一周调整一次剂量。

课堂互动

在治疗癫痫时，应怎样做好用药监护？

（2）在用法上，治疗初期，一般用一种药物，如疗效不佳时可联合用药。换药时应采取过渡方式，即在原药基础上加用其他药，待后者生效后再逐步撤掉原药，否则可使发作加剧甚至诱发癫痫持续状态。若需两种或三种药物合用，应适当调整剂量。

（三）坚持长期用药

用药时间一般应持续至完全无发作达3～4年之久，然后逐渐减量停药，大发作减药量过程至少1年，小发作6个月，有些病例需要终生服药。用药期间应定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，以便及时发现毒性反应，有条件者监测血药浓度。

第二节　抗帕金森病药

图12-1　黑质-纹状体多巴胺能神经元、胆碱能神经元与运动神经元的关系示意图

帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，是神经系统常见的一种慢性进行性退变疾病，典型的症状为运动迟缓、肌强直、震颤和共济失调。PD是锥体外系运动功能失控性疾病，临床上按原发性、动脉硬化老年性、脑炎后遗症及化学药物中毒等病因分为四类。后三类均出现类似原发性帕金森病的症状，故又总称为帕金森综合征（Parkinsonism）。

现认为帕金森病是因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用（图12-1）。同时尾核中也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。帕金森病患者因黑质有病变，其多巴胺能神经元变性、数目减少，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生帕金森病的肌张力增高症状。因此，抗帕金森病药分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。

一、中枢拟多巴胺类药

（一）多巴胺前体药

左旋多巴(levodopa，L-多巴)

【药动学特点】左旋多巴口服吸收迅速，t1/2为1～3 h，大部分在肝和胃肠粘膜被外周多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，后者不易透过血脑屏障，可在外周引起不良反应。左旋多巴仅有少量（1%）进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为多巴胺发挥中枢作用。若同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂，可使进入中枢的左旋多巴增多，提高疗效，减轻外周不良反应。其代谢产物经肾排泄。

【药理作用与临床应用】

1.治疗帕金森病

进入中枢的左旋多巴，在中枢多巴脱羧酶作用下脱羧后转变为多巴胺，补充纹状体中的多巴胺，使多巴胺和乙酰胆碱两种递质重新达到平衡，使增高的肌张力降低。其特点为：

（1）显效慢，服药2、3周开始起效；

（2）疗效与疗程有关，疗程超过3个月，50%的患者获得较好疗效；疗程1年以上，疗效达75%；

（3）对轻症及年轻患者疗效较重症及老年患者为好；

（4）改善肌肉强直、运动困难较改善肌肉震颤效果好；

（5）对吩噻嗪类抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。

2.治疗肝昏迷

左旋多巴在脑内可转变成去甲肾上腺素，取代患者脑中伪递质，可暂时改善脑功能，使肝昏迷患者苏醒。

【不良反应】与左旋多巴转变成多巴胺有关。

1.胃肠反应

约80%患者治疗初期有恶心、呕吐、食欲减退等，多巴胺受体阻断药多潘立酮可对抗。偶见溃疡、出血或穿孔。

2.心血管反应

约30%患者治疗初期出现轻度体位性低血压，亦可引起心律失常、心动过速，少数出现头晕。

3.神经系统反应

（1）不自主异常运动　为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如口-舌-颊抽搐、皱眉和头颈扭动等。也可累及肢体或躯体肌群引起摇摆运动，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。

（2）开-关现象　即患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌肉强直性运动不能（关），严重妨碍患者正常活动。疗程长者发生率高，应适当减少用量。

4.精神障碍

可见失眠、焦虑、噩梦、狂躁、幻觉、妄想或抑郁等，一旦出现需减量或停药。应用具有选择性阻断中脑-边缘系统多巴胺受体药物氯氮平治疗该不良反应，有一定价值。

【药物相互作用】维生素B6为多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周多巴脱羧酶活性，故可增加左旋多巴外周不良反应。抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，故能拮抗左旋多巴的中枢作用。利血平能耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴作用减弱。

（二）外周多巴脱羧酶抑制药

卡比多巴（carbidopa）

卡比多巴是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，由于不易透过血脑屏障，故仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴在外周组织中脱羧减少，多巴胺生成受阻，进入脑中的左旋多巴增多。本药与左旋多巴合用，能使循环中左旋多巴含量增高5～10倍，有效剂量减少75%，临床疗效提高50%，同时也可减轻左旋多巴外周的不良反应。卡比多巴与左旋多巴的固定剂量比按1:10配伍，制成复方制剂用于临床。

苄丝肼（benserazide）

苄丝肼作用与卡比多巴相似，可与左旋多巴按1:4剂量比例制成复方制剂。

（三）多巴胺能神经递质促释药

金刚烷胺（amantadine）

【药理作用与临床应用】最初为抗病毒药，后发现有抗帕金森病作用，但疗效不及左旋多巴。其特点为起效快而持续时间短，用药数日即可获最大效应，但约7周后疗效逐渐减弱，与左旋多巴有协同作用。其抗帕金森病机制为：①主要促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺；②抑制多巴胺的再摄取，增加突触间隙中多巴胺浓度；③直接激动多巴胺受体；④有较弱的中枢抗胆碱作用。

【不良反应】长期用药常见。主要为下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿，可能系由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致。一日剂量超过0.3 g，可引起失眠、精神不安、运动失调，偶致惊厥。癫痫、精神病患者禁用。

（四）选择性单胺氧化酶B抑制药

司来吉兰（selegiline）

为选择性极高的单胺氧化酶B抑制药，抑制纹状体内的多巴胺降解，治疗帕金森病。与左旋多巴合用可减少后者剂量和不良反应，使左旋多巴的“开-关”现象消失。

（五）多巴胺受体激动药

溴隐亭（bromocriptine）

溴隐亭为一种半合成的麦角生物碱，口服吸收迅速，t1/2为3～8 h。能选择性激动黑质-纹状体通路的多巴胺受体，对外周多巴胺受体作用弱。作用特点为：①治疗帕金森病作用强度与左旋多巴相似，对重症患者亦有效；②改善震颤症状效果好；③可激动结节-漏斗部位多巴胺受体，减少催乳素释放，用于产后回乳和催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳；④减少腺垂体生长激素的释放，治疗垂体瘤伴有的肢端肥大症。不良反应有胃肠反应、体位性低血压、幻视、幻听和精神障碍等。

培高利特（pergolide）

培高利特作用与溴隐亭相似，激动多巴胺受体作用强而持久，对左旋多巴无效的患者仍可有效。

除上述五类中枢拟多巴胺药外，近年又发现COMT抑制药(如托卡朋、安托卡朋等)用于抗帕金森病，可明显改善病情，稳定患者运动功能。

二、中枢胆碱受体阻断药

苯海索（benzhexol，安坦artane）

苯海索对中枢胆碱受体阻断作用较强，外周抗胆碱作用弱，为阿托品的1/10～1/3。通过阻断纹状体胆碱受体使增高的肌张力降低，治疗帕金森病疗效不及左旋多巴，与左旋多巴合用可提高疗效。抗帕金森病的特点为：①可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者；②对轻症患者效果好；③抗震颤疗效好，可减少流涎，但对肌肉强直、运动困难效果差；④对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。不良反应与阿托品相似而较轻，但闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用。

丙环定（procyclidine，开马君）

丙环定药理作用、临床应用及不良反应与苯海索相似。

布地品（budioine）

布地品除有抗胆碱作用外，尚有调节多巴胺和5-HT的作用，疗效优于苯海索。

课堂互动

试分析比较左旋多巴与苯海索治疗帕金森病的机制和特点。

【制剂及用法】

苯妥英钠　片剂：0.05 mg，0.1mg。1次0.3～0.6 g，分2～3次或于晚上一次顿服。极量：1次0.3 g，0.6 g／d。注射剂：0.1mg，0.25 g。癫痫持续状态：若患者未用过苯妥英钠，可用0.25～0.5 g，加5%葡萄糖20～40ml，在6～10min内缓慢静脉注射。

卡马西平　片剂：0.1mg，0.2mg。开始极量：100 mg，2／d，以后逐渐增至600～900mg／d或8～10mg／kg·d，分次服用。用于抗癫痫时，剂量可偏大。用于三叉神经痛等症时，剂量一般宜小。超过1.2 g／d，常不能耐受。

扑米酮　开始0.06 g，3／d；渐增至0.25 g，3／d。每日总量不超过1.5 g。

乙琥胺　胶囊剂：0.25 g。儿童15～35mg／kg·d；成人0.6～1.8 g／d，分3次服。

丙戊酸钠　片剂：0.1 g，0.2 g。儿童15～60mg／kg·d；成人0.6～1.8 g／d，分3次服。

氯硝西泮　片剂：0.5～2mg。起始量：儿童0.01～0.03mg／kg·d，成人不超过1.5 mg／d，分3次服。最大耐受量：儿童0.2mg／kg·d，成人20mg／d。

地西泮　用于癫痫持续状态，5～10mg静脉注射，间隔10～15 min一次，最大量可至30 mg。注射速度以不超过5mg／min为宜。必要时在2～4 h内重复上述方案。亦可静脉滴入，至发作停止。

左旋多巴　片剂：0.25mg。抗帕金森病：开始口服1次0.1～0.25 g，2～3／d。以后每隔2～4 d递增0.25～0.75 g，通常有效量为2～5 g／d。最大日用量不超过8 g。

卡比多巴　片剂：10mg，25mg。按1∶10与左旋多巴合用。

溴隐亭　片剂：2.5 mg。开始1次1.25 mg，2／d，以后每日递增2.5mg。

金刚烷胺　片剂：0.1 g。1次0.1 g，早晚各服1次。

盐酸苯海索　片剂：2mg。开始1次1～2 mg，3／d；以后递增，每日不超过20mg。

丙环定　片剂：2mg，5 mg。开始1次2.5～5 mg，3／d，以后可递增至15～30mg／d。

本章小结

根据临床症状的不同，癫痫亦分为不同的类型，抗癫痫药对于不同类型癫痫的作用亦各不相同。主要用于癫痫大发作的药物有苯妥英钠及苯巴比妥（还包括卡马西平、扑米酮等），其中个别药物对其他类型的癫痫也有一定的疗效。主要用于小发作的药物为乙琥胺和苯二氮 类的氯硝西泮。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药。癫痫持续状态时需静脉注射苯二氮类药物（地西泮及劳拉西泮）、苯巴比妥钠及苯妥英钠。

癫痫治疗需根据癫痫类型不同合理选择抗癫痫药并坚持长期用药。用药期间应注意观察患者的治疗反应，定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，以便及时发现毒性反应，加以处置。

震颤麻痹亦称帕金森病，属于锥体外系疾病，其病因目前认为是由于黑质-纹状体多巴胺神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺缺乏引起。震颤麻痹的治疗药物有：①中枢拟多巴胺类药物，如多巴胺前体药左旋多巴、外周多巴脱羧酶抑制药卡比多巴、中枢多巴胺递质促释药金刚烷胺、选择性单胺氧化酶B抑制药司来吉兰和多巴胺受体激动药溴隐亭；②阻断纹状体胆碱受体，常用的有苯海索、苯扎托品及丙环定。此外尚有培高利特和司来吉林等。具有这些方面作用的药物均能改善该病的不同症状，各种药物亦显示不同的作用特点，但迄今为止，所有的药物均为对症治疗药，并不能根治震颤麻痹。

复习思考题

1.试述抗癫痫药在各型癫痫治疗中的选用。

2.简述震颤麻痹治疗药物的分类。