顽固性腹水

第十一节　顽固性腹水

顽固性腹水是指腹水量大，病程超过3个月，经限盐限水大剂量利尿剂等内科严格治疗无效者。

一、病因和发病机制

OA的常见病因有失代偿期肝硬化、肝硬化并发原发性肝癌、肝硬化并发自发性腹膜炎等。其发病机制主要由肝细胞不可逆性的严重损害，导致白蛋白合成减少，血浆白蛋白持续降低，白/球比例倒置，血浆胶体渗透压降低，腹水成为顽固性；肝降解激素能力明显降低，与钠水潴留相关的激素，RA A系统的大量释放，交感神经兴奋性增强，前列腺素、激肽系统形成减少，心钠素活性降低，致使腹水量大而顽固。由于慢性肝病时免疫功能低下，原发性腹膜炎、内毒素血症使腹膜毛细血管通透性增加，蛋白分子易从管壁漏入腹水中，增加了腹水的胶体渗透压加速了腹水的形成而难以消退。肝硬化腹水并发肝肾综合征时，肾排钠、排水能力降低，导致钠、水潴留。若肝硬化腹水伴肝癌时，腹水急剧增多而不易消失。近年来研究表明，肝硬化患者约2/3发生肾实质性肾小球损害，导致肾小球滤过率降低，钠水潴留，且对利尿剂反应性差，腹水量大而顽固。

另据报告约3%肝硬化腹水患者合并结核性腹膜炎，亦是腹水量大而顽固之原因。

二、诊断要点

（1）慢性肝脏疾病的晚期，即失代偿期肝硬化患者，出现肝功能进行性、不可逆性的严重损害或严重并发症时，腹水持续增多，维持时间在3个月以上者。

（2）肝硬化大量腹水时，经限盐、限水、大剂量利尿剂等内科严格治疗无效者。

（3）肝硬化腹水患者，对水、钠均不耐受，血钠低于130 mmol/L，尿钠低于10 mmol/L，尿钠/尿钾小于1，自由水清除率少于1 ml/min，肌酐清除率下降至20～50 ml/min等。

三、病情判断

尽管在饮食和治疗方面有了很大进展，但肝硬化腹水的预后仍很严重。在20世纪40年代初，Ratnorf认为肝硬化腹水患者仅50%能够生存6个月以上。CHaliners指出：虽然由于治疗的进展，但在近30年期间，腹水患者的预后未能明显改观。腹水是肝硬化失代偿表现之一，有时腹水虽被控制，而患者常死于其他合并症。近年来随着医学科学的发展和中西医结合治疗的深入开展，腹水患者存活率有较大幅度的提高，5年及10年生存率分别为76%和55%。肝硬化腹水预后与下列因素有关。

（1）腹水出现较迅速，且有明显诱因（如胃肠出血）者，预后较好。

（2）腹水发生的原因，如为肝细胞衰竭所致，临床表现黄疸及精神神经异常者，预后严重，如果腹水的形成与可逆性门静脉高压有关，则对治疗反应较好。

（3）治疗反应良好者预后好，反之预后严重。SherlocK报告的80例中，观察最少1年或直到死亡。在15例对治疗反应良好者，仅1例死亡；41例腹水减轻，但未完全消失者，17例死亡，6例呈顽固性腹水者，均在1年内死亡。

（4）出现肾衰竭，表现尿少或氮质血症者50%～70%短期内死亡。

（5）急性或亚急性重症肝炎发生腹水时，说明肝损害严重，预后不好。

（6）在胆汁性肝硬化或血色病，出现腹水时，为终末期表现。而胆汁淤积性肝炎、酒精性脂肪虽有时亦可有一过性腹水，但一般不影响患者预后。

（7）肝硬化腹水并发原发性腹膜炎者如诊治不及时，则预后差，病死率一般在33%～50%之间。并发急性肠道蜂窝织炎者，则预后更差，绝大多数死于败血症性休克。

四、治疗

对OA首先应注意并纠正以下因素：①有效血容量不足：腹水形成后，血液循环中有效血容量减少，肾皮质灌注不足，肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮产生过多，肾小管的重吸收增加，自由水清除能减低，造成水钠潴留；②电解质紊乱：OA患者常存在低钾、低钠等电解质紊乱；肝硬化腹水伴有低钠血症为稀释性低钠，利尿效果欠佳，且易诱发和加重肝性脑病；③可能存在的心功能障碍；④低蛋白血症；⑤大量腹水影响肾血流量；⑥腹腔感染（自发性腹膜炎，SBP）与内毒素血症；SBP发生后腹水往往增加并持续，对利尿剂失去反应。

（一）一般疗法

1.限制钠盐摄入

此为最基本的治疗。门脉高压腹水患者饮食中钠含量应控制在40～60 mmol/d以下。约10%～20%患者经限钠后能自发性增加尿钠排泄。即使未达此目的的患者其利尿剂用量也可减少。限钠不严往往是形成难治性腹水的常见原因之一。腹水消失后应继续限钠，以防腹水重积聚。给患者设计低钠食谱时，尚应顾及其味道和营养价值。目前仍未能妥善解决这一矛盾。值得注意的是，临床医师常忽视药物中钠的摄入；给患者静脉滴注含钠药物如葡萄糖盐水、碳酸氢钠、磷霉素钠等的情况屡见不鲜。

2.卧床休息

卧位有利清除腹水，特别是对利尿剂反应欠佳的患者。此时可明显抑制体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统的活性；增加肾小球滤过率（GFR）；促进尿钠排泄；并提高对袢利尿剂的反应性。

3.新型利尿剂

目前已合成了一些能拮抗抗利尿激素肾小管作用的特殊拮抗剂及抗利尿激素释放抑制剂，如OPC- 31260、Ru51599等。这些利水药物能纠正肾脏水代谢异常，可能是治疗门脉高压顽固性腹水患者的新一代药物。

4.胰高血糖素-胰岛素疗法

胰高血糖素1 mg和胰岛素8～10 U加入10%葡萄糖500 ml静脉点滴，持续2 h，每日1次，一般2周为一疗程。若同时输注白蛋白或血浆可收到较好效果，合用复方氨基酸制剂更有助于改善并维持支链氨基酸/芳香氨基酸的比值。

5.促肝细胞生长因子

是从乳猪新鲜肝脏中提取的小分子量多肽类活性物质，具有刺激正常肝细胞DN A合成，促进肝细胞再生作用。用法为40 mg肌内注射，每天2次，必要时也可80～120 mg加入40%葡萄糖液500 ml内静脉点滴，每日1次。疗程视病情而定，一般为1个月，促肝细胞生长素应以周身的支持疗法和综合基础治疗为基础，过敏体质者慎用。

6.支链氨基酸

晚期肝硬化患者常有营养不良，血浆白蛋白明显减少。而支链氨基酸是在肌肉内进行分解。供给能源可占全身能量的20%～30%，并促进人体蛋白合成及抑制蛋白分解，增加血浆渗透压，有利于腹水的重吸收。顽固性腹水者，每日口服10～30 g，可与主食混合摄入，也可250 ml，每日静脉滴注1次。

（二）并发症的治疗

肝硬化腹水一旦合并原发性细菌性腹膜炎及内毒性血症，肝肾综合征及肝癌时，腹水量大且顽固，如不去除并发症，则腹水难以消退。另外，肝硬化腹水常伴有血容量不足、低钾血症、心功能障碍和腹压过高等，如不予处理，则利尿治疗无效，腹水顽固难治。

（三）腹腔穿刺大量排液（LVP）疗法

迄今，低钠饮食和利尿剂仍是治疗肝硬化腹水和常用方法，它可消除95%左右的单纯性肝硬化腹水、但仍有5%的患者治疗效果不佳，甚至引起一系列并发症。导致病情加重。因而为了快速、安全、有效地清除顽固性腹水，腹腔穿刺大量放液（L VP）这一古老的治疗腹水的方法重新受到重视。

1.L VP的治疗效果评价

（1）LVP能迅速消除顽固性腹水患者的腹胀，改善心、肺功能，避免脐疝形成。

（2）缩短住院时间，减少住院费用，尽管加用白蛋白，在西方国家仍因住院时间的明显缩短，使总的代价低于利尿剂治疗。首次住院期间，L VP组的并发症发生率明显低于利尿剂组。

（3）食管静脉曲张破裂出血患者合并顽固性腹水后采用L VP可暂时降低门脉压力；间断L VP，可为顽固性腹水患者施行一门腔分流术创造条件。

总之，L VP加输白蛋白是一种消除顽固性腹水的安全方法，当利尿剂无效或不耐受时，可作为顽固性腹水的替代治疗。近年来亦有报道用葡聚糖T6 g静滴代替白蛋白，疗效和安全性与输白蛋白相似，但费用明显降低。适用于无肝癌和肾衰的肝硬化难治性腹水的治疗。

2.L VP的方法和条件

一般在左下腹用16～18号针穿刺放液，操作应严格遵循无菌原则。根据患者的情况，一般每次放出腹水4～6 L，持续时间在1～2 h左右。也有人在20～30 min内放出上述量腹水。有条件者可根据腹水丢失量，每次LVP后补充20～60 g白蛋白。LVP疗法还应与限制钠盐饮食配合。如血钠低于126 mmol/L，还需限制水摄入。患者在腹水消退出院后一般仍需使用利尿剂维持治疗。腹水量少或无症状及利尿剂敏感者无须L VP治疗，有并发症或已作Leveen分流术或曾作过一次或数次分流术失败的患者亦不宜用L VP。作L VP治疗选择患者的条件如下：①临床的实验室检查确诊为顽固性腹水；②排除肝肿瘤；③无肝性脑病，无消化道出血，无腹腔内感染；④血清胆红素＜170μmol/L，凝血酶原活动度＞40%，血小板计数＞400×10⁹/L，血浆肌酐＜255μmol/L，尿钠＜10 mmol/L。

3.L VP的并发症

L VP的并发症有低血容量、肾功能障碍、电解质紊乱、感染，肝性脑病、消化道出血。只要L VP后注意输入适量胶体，限制水摄入，严格遵循无菌操作就可避免并发症的发生。

（四）自身腹水回输疗法

自身腹水直接回输疗法通常指腹水不经浓缩或未经其他方法处理，将腹水直接回输静脉而消除腹水的措施。它集利尿剂、蛋白输注和穿刺放液等治疗效果于一体，并可避免这些治疗的某些不良反应。自身腹水回输的适应证为：肝硬化伴有顽固性腹水，如非危重状态且无腹水感染时，均可作为腹水回输的对象。对肝硬化伴少尿、无尿、氮质血症者，腹水回输是有效的抢救措施。禁忌证：一般认为肝性昏迷是绝对禁忌证，但近年来有报道肝昏迷患者在降血氨治疗和腹水回输过程中清醒。上消化道出血者，因在腹水回输过程中确有诱发再出血的可能，应列为相对禁忌证。临床上已呈现出血倾向时，亦为相对禁忌。此外，严重心、肾疾患不宜进行腹水回输。正确处理可能发生的意外，对于采用这种疗法具有重要意义。

1.上消化道出血

大量腹水迅速进入血液循环，血容量增加致使门脉压力显著增加而导致静脉曲张破裂出血。为防治此并发症，可对既往有出血病史者（食管静脉破裂者），采用预先服用普萘洛尔1周，而回输采用多次小剂量灌注的方法。如因腹水顽固，必须采用回输法者，采用中心静脉压监测，同时插胃管监测上消化道出血。一旦发现，及早处理。另外，腹水回输量不应超过同一单位时间内尿量的500 ml，在腹水回输的同时使用利尿剂。

2.DIC

因腹水中含有直接Ⅹ因子激活剂和组织Ⅷ因子激活剂，少数患者腹水中亦有相当蛋白含量或其裂解物。为防治DIC发生，回输前查腹水FDP，若FDP＞100 mg/L，应列为禁忌证，若腹水回输中发生DIC或蛋白凝固呈絮状阻塞滤网者，应早期采用雷氏等提出的肝素疗法。

3.过敏性休克和发热

主要与腹水中蛋白降解产物的输入有关。术前肌注非那根25 mg，同时在每1000～2000 ml腹水中加用地塞米松5 mg，一般可避免或减少并发症的发生，如仍出现过敏性休克应及时给予相应的抗过敏性休克的治疗。

4.回输过程中的少尿

大多数患者回输腹水500～1000 ml后产生自发性利尿作用。但个别患者在回输过程中尿常规检查异常并少尿，提示可能发生了肾实质损害。在回输过程中，若出现入量严重失衡者，应及时注意尿和肾功能变化。轻度异常者，多数亦可安全完成回输。遇有严重肾功能不全者，在回输中易发生血浆负荷量过大之弊。可用呋塞米20～160 mg静脉推注。无效可用血管扩张药如多巴胺8 mg/dl，20滴/min，20～30 min，尿量可明显增加。若仍无显著利尿作用者，则应停止回输。

5.其他

电解质紊乱，低血钾者注意补充氯化钾可避免或纠正之；若回输腹水内絮状物沉积于输出管滤网，造成管道阻塞，于收集瓶中注人肝素50 mg后，可使阻塞现象消失。腹水回输疗法可分为腹水直接回输和腹水浓缩回输两种，相比而言，后者疗效较好，它是目前大量腹水和顽固性腹水最有效的治疗方法，它不仅使腹水消失并能使已失效的利尿疗法重新有效。大量腹水直接回输，易诱发上消化道出血、急性肺水肿、心力衰竭，且需要多次反复穿刺，长时间连续回输，带来了不便及增加了感染机会。而使用腹水浓缩仪器可将腹水浓缩2～4倍，每次回输蛋白高者达60g，回输液中的钠盐大量被清除，回输后尿量明显增加，对呋塞米的敏感性亦增加，故如有条件，应争取进行腹水浓缩回输以增加疗效，减少并发症。

（五）其他内科疗法

1.血管扩张剂的治疗

血管扩张剂多巴胺和利尿联合使用，能改善肾脏血流灌注，增加肾小球滤过率，促进腹水消退。多巴胺使用方法如下所述。

（1）多巴胺20～40 mg入10%葡萄糖液500 ml中静脉滴注，每日或隔日1次，或多巴胺20 mg加入20%甘露醇250 ml中静滴。

（2）腹水静脉回输术中，每500 ml腹水加入多巴胺20～40 mg。

（3）多巴胺20～40 mg，呋塞米40～60 mg腹腔内注射，安体舒通120 mg/d口服（基本量），根据利尿反应及腹水消退情况，多巴胺和呋塞米可分别增加至60 mg和80～240 mg，每隔48～72 h腹腔注射1次，至腹水消失。此法治疗腹水总有效率为93.5%。但多巴胺过大量会适得其反。

2.神经体液因素的药物

（1）普萘洛尔：普萘洛尔可以影响血流动力学及减少心搏出量。受体阻滞致血管扩张，并因增加交感神经兴奋，刺激不受普萘洛尔拮抗的α-受体，引起门静脉及其分支收缩，使门静脉血流量显著减少，而且抑制整个肾素-血管紧张素-醛固酮系统。过去有人认为普萘洛尔可降低肾血流量，最近有人对肝硬化患者应用普萘洛尔使心率下降25%以上，并未出现。肾功能改变。剂量为每日40 mg，经口服或静脉滴注等途径给药。不良反应：对个别患者诱发肝昏迷，系因用药后肝动脉血流量减少，加重肝细胞缺氧所致。

（2）前列腺素：肝细胞能产生小剂量的前列腺素，同时也是对之灭活的主要脏器之一。肝硬化腹水时，肾血流量，肾小球滤过率（GFR）和排钠作用，部分取决于内源性前列腺素的产生。前列腺素E₂的生物合成在血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾间质细胞和集合管上皮细胞内进行，肝硬化时肾脏能代偿地产生较多前列腺素。

前列腺素A（PGA）和前列腺素E（PGE）为一有力的扩血管因素，具有明显的排钠利尿作用，对维持肝硬化腹水和肾灌注和。肾小球滤过率（GFR）起重要作用，其作用机制为：①前列腺素作为利钠激素引起排钠食入高氯化钠食物后，外源性氯化钠负荷增加，使血容量补充和细胞外钠浓度升高，通过肾乳头间细胞释放PGA₂和PGEZ增加，导致肾皮质血流增加，继而引起皮质输出小动脉扩张，皮质血流增加，或通过。肾小管周围毛细血管压力增加，或通过PGA ₂与膜内Na⁺- K- ATP酶的相互作用，导致该酶的抑制，减少ATP水解，影响能量供应，从而抑制钠的重吸收，增加排钠。②抑制ADH对水的重吸收，肝硬化腹水时应用前列腺素抑制剂（非类固醇消炎药）可严重损害。肾灌注和肾小球滤过率。文献报道，肝硬化腹水用前列腺素抑制剂-吲哚美辛后可能使肾小球滤过率减少35%～50%，有人研究发现：肝硬化不伴肾衰时，肾素-血管紧张素醛固酮系统（RA A系统）虽受刺激，但因肾脏产生前列腺素增加，仍可维持肾灌注；伴肾功能性肾衰时肾血流和GFR受损，可能是肾血管系统收缩，肾合成前列腺素降低的结果。

（3）巯甲丙脯酸为血管紧张素转换酶抑制剂，能减少内源血管紧张素T的产生，是有效的抗高血压药物。曾有人用巯甲丙脯酸治疗伴有腹水和水肿的肝硬化患者。但最近发现用此药后平均动脉压、全身及肾血管阻力均明显下降的同时，肾小球滤过率及尿量也显著减少，故肝硬化腹水患者应慎用转换酶抑制剂。

（4）酚妥拉明为α受体阻滞剂，可拮抗肝硬化腹水时血液中增高和去甲肾上腺素的缩血管效应，可降低门脉压，扩张肾血管，增加肾血流量及GFR，促进钠水的排泄，有助于腹水的消除。用法：酚妥拉明10～20 mg加于250～500 mg葡萄糖液中静脉滴注，10～14 d为一疗程。副作用主要为心动过速，低血压甚至休克。低血压、胃炎、溃疡病史者禁用。

3.扩容加利尿疗法

人体白蛋白10 g或血浆200～400 ml，提高胶体渗透压，增加有效血浆容量，改善肾血流量与肾小球滤过率，加用呋塞米40～60 mg或20%甘露醇250 ml，以4 ml/min速度静滴，甘露醇为高渗利尿剂，从肾小球滤过，不回收，故可提高远侧肾小管腔内渗透压，使水分回吸收减少，其利水作用高于利钠，另一方面，扩容使醛固酮及抗利尿激素分泌减少，亦增强利尿效果，但其亦引起心衰、肺水肿，肾衰竭，应注意观察以便及时处理。

（六）顽固性腹水的外科治疗

应用外科手术治疗顽固性腹水方法很多，目前常用的方法有以下几种。

1.门脉分流术

门脉分流术能最大限度减少肝窦状间隙压及肝内淋巴液流量，降低肝淋巴管压力。分流术中以侧侧门一腔分流、脾肾分流、脾腔分流及肠系膜上、下腔静脉分流的降压效果最为明显，从而对肝硬化及布-查氏综合征（Budd—CHiari综合征）引起的顽固性腹水有显著的治疗作用；端侧门腔分流术不能用于治疗顽固性腹水，而且可以加重腹水的形成。由于门腔分流手术技术复杂，有可能损伤粗大的腹内淋巴管，造成肝淋巴瘘，加重腹水，况且门腔分流术分流量大，易并发肝性脑病，故目前很少单独应用于治疗顽固性腹水。只有在患者伴有食管静脉曲张又有腹水时施行，手术病死率高，要求选择功能条件较好者作为手术对象。

2.胸导管分流术

胸导管的分流，可以加速淋巴液和排泄，降低肝窦压力，以治疗顽固性腹水和门脉高压性食管静脉曲张破裂出血。因胸导管插管引流术致大量淋巴液丢失，使水、电解质失调，为此进行了胸导管-颈内静脉吻合的内引流术，腹水消退率达72.2%左右。又避免了淋巴液的丢失。在术式上还有胸导管-锁骨下静脉、胸导管-颈外静脉吻合。目前最常应用胸导管-颈内静脉吻合，手术简单，在局麻下即可施行，创伤小，安全，治疗效果满意。对顽固性腹水持续时间长，即使肝动脉条件差的患者，只要一般情况尚可，均可接受此治疗。

3.腹腔-颈静脉转流术

（1）方法：目前主要采用Leveen短路和Denver短路。Denver分流管由多孔腹腔导管、压缩泵（内有瓣膜）和静脉导管组成。泵安置在肋间隙；当腹腔与上腔静脉内的压力梯度＞98.07 Pa时，瓣膜即开放，使腹水经分流管注入静脉。

（2）评价：PVS能矫正与腹水形成有关的许多异常环节，如显著增加有效血容量和心搏出量，降低外周血管阻力；升高血浆心钠素水平，而肾素活性、醛固酮、抗利尿激素水平则下降。PVS后多数患者尿量大增，自由水廓清增多，纠正了稀释性低钠血症。PVS还能增加肾血流量和GFR；明显改善患者营养状况，但PVS的并发症发生率较高。早期并发症有：①急性细菌感染；②发热；③血管内凝血；④食管静脉曲张破裂出血；⑤充血性心衰等。晚期并发症包括：①短路管阻塞；②各种细菌感染；③小肠梗阻。

目前认为PVS是治疗难治性腹水的有效方法。但此法不能缩短总的住院时间，不能改善预后；治疗肝肾综合征无效；且并发症多；故仅限用于难治性腹水。

4.经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

TIPS是一种降低门静脉压力的新介入技术。经颈静脉入路，在肝内肝静脉和门静脉之间建立起一个人工分流通道，使门静脉血流入下腔静脉，从而降低门静脉压，控制或预防食管静脉破裂出血及促进腹水吸收的作用。

近年来国外用TIPS治疗OA的报道很多，研究发现，TⅠPS术后可使GFR、尿量、尿钠的排泄增加，血浆肾素活性和醛固酮则下降。TⅠPS对OA的疗效在很大程度上取决于患者的肝肾功能，各家报道也不一致。Somberg等报道9例OA经TⅠPS治疗后，74%的患者腹水明显好转，平均利尿剂减少50%。Descllerles等对53例应用T1PS治疗的OA患者进行了临床随访，有47%的患者取得了好的疗效，术后6个月、1年和2年存活率分别为54%、48%和39%。肌酐清除率与TIPs治疗反应相关性较好，肌酐清除率高于36 ml/min的患者有57%获得好的疗效，而肌酐清除率低于36 ml/min者，仅有9%的患者对TIPS有好的治疗反应。

Nazarian报道一组50例OA经TIPS治疗后，有16%的患者发生并发症，主要是腹腔内出血，顽固性脑病以及进行性肝功能和肾衰竭，总病死率达60%。血清胆红素大于52μmol/L和肌酐水平大于170μmol/L者常常治疗失败。并发生早期死亡。

一般认为，年龄大于65岁，有明显的肝功能或肾功能损害，CHildPugh积分大于11者，不宜采用TIPS治疗。

5.肝移植

肝移植是治疗肝硬化最根本的措施，也是清除OA最有效的方法。对于OA伴有严重肝功能损害者，有条件应尽早进行肝移植治疗。肝移植成功后，体内内分泌紊乱和水钠潴留得以纠正，腹水消除，患者生存期明显延长。

（七）中医辨证治疗

根据辨证论治宜用行气活血化瘀、健脾补肾利尿等法。常用方剂为胃苓汤、金匮肾气汤等方加减，亦可酌情选用峻泻方等。

（八）头外露浸浴疗法

此法为让患者斜躺或坐于深1 m，温度在34.5℃左右的水槽内5 h，头部露在外面。借助温水的压力增加有效循环量，改善肾循环，增加排尿量，进而消除腹水。Epstein发现这种疗法有明显的利钠、利钾、利水效应，每小时尿钠排出量较试验前增加18倍。肌酐清除率亦有明显增加。

(张庆海)