对冠状动脉侧支循环的新认识

流行病学研究显示，近年来我国冠心病发病率明显增加，而且死亡率也不断增加。虽然冠心病的许多重要临床危险因素已经得到认识或正在得到认识，但仍然不能解释为什么有些冠心病患者有临床症状，有些则没有，除了不同的患者对临床症状存在感觉差异外，冠状动脉之间侧支循环的存在与否、丰富与否也是一个非常重要的原因。目前关于冠状动脉侧支循环的功能相关的研究很少，主要与没有充分的手段来评价和研究人群例数较少有关。在个例患者中，即使存在冠状动脉近段的晚期闭塞，但侧支循环充分的患者可以有良好的左心室收缩功能而且没有室壁运动异常。在慢性稳定型心绞痛患者中，存在充分侧支循环的患者10年累积死亡率要比没有的患者显著低，侧支循环除了能够减轻患者临床症状、降低死亡率之外，另一个作用是可以作为一种手段来进行治疗。因为目前冠心病治疗中，冠状动脉血供重建的主要方法是介入治疗和外科的搭桥治疗，但这只能对20%～30%严重冠心病患者进行治疗，其他患者则无法采用这两种治疗方法进行再血管化治疗，除此之外最有希望的治疗方法是进行血管生成治疗，就是给予一些生长因子、基因、细胞以促进侧支循环的形成、开放、扩张，从而达到改善缺血心肌血供的作用，这种治疗方法可以起到改善患者症状及预后作用。要达到这个目的，我们必须要认识心脏侧支循环的情况。

一、心脏侧支循环定义及作用

心脏侧支循环是同一血管或不同血管之间细小的解剖上存在的微循环血管，直径为20～350μm，长度可以达到5cm。当原来血管存在狭窄或者闭塞时，心脏侧支循环的存在为冠状动脉血流的供应提供了另外一种选择，可以起到自然桥血管的作用，避免心绞痛的发生，甚至避免发生心肌梗死，这种情况在200多年前就已经认识到了，Heberden就曾报道了一例通过每天踞木而达到几乎完全治愈的心绞痛患者，其原因被认为是冠状动脉扩张的同时伴随侧支循环的开放，增加了缺血心肌的血流供应，从而起到改善患者临床症状的作用。

一般来说，心脏侧支循环往往随着冠状动脉病变的进展增多，在慢性完全闭塞患者中尤为明显；而且研究显示，心绞痛患者的病史越长，那么侧支循环的数量就越多。相对于侧支循环不良的患者，侧支循环良好的患者梗死面积会更小，远期随访发生室壁瘤、心力衰竭、心血管事件的概率就会更少，生存率也会得到改善，侧支循环的这种作用在单支、2支病变及心功能代偿的冠心病患者中更明显。对于更为严重的冠心病患者，侧支循环的作用会更加复杂，目前的研究还没有证实侧支循环对于这些患者有益处，一种可能的解释是虽然冠状动脉粥样硬化会促进侧支循环的发生，但同时冠状动脉粥样硬化也会对心脏产生损伤，当冠状动脉粥样硬化的损伤超过了侧支循环的益处时，就出现这种情况；另外一种可能的原因是在3支病变时，侧支循环本身是一种代偿性的，在这种情况下侧支循环也只能起到一定程度的改善血流灌注作用，所以在患者发生急性心肌缺血或稳定型心绞痛时只能起到一定程度的保护作用，而不会起到更多的益处；有研究显示，随着侧支循环程度的增加，左心室收缩功能反而下降，左心室射血分数也会更低下；这是因为侧支循环形成需要一个过程，随着病情加重，形成的侧支循环才会越充分，所以在3支冠状动脉病变冠心病患者中侧支循环所起到的保护作用就会有限，不能抵消冠状动脉病变所致的心脏损害，而这主要是由于患者的病情比较重所致。

图6－1　1例左主干慢性完全闭塞患者右冠状动脉造影像

显示右冠状动脉至左主干末梢段、前降支及回旋支的侧支循环，该患者因劳力性心绞痛就诊，常规心电图未见异常，运动试验阳性（运动后Ⅱ，Ⅲ，aVF，V1～V5导联ST段压低伴胸闷不适，休息后好转），提示有存活心肌

在一部分慢性闭塞病变的患者，因为侧支循环发生过程足够长，所以形成的侧支循环直径足够大，数量也足够多，这时侧支循环就可以起到充分提供冠状动脉血供的作用。研究发现，在完全闭塞的患者，良好的侧支循环可以起到预测患者存在存活心肌的能力，如果以多巴酚丁胺超声心动图检测的结果作为标准的话，其阳性预测和阴性预测值分别是75%和79%。

图6－1为1例左主干慢性完全闭塞患者的冠状动脉造影像。

在急性心肌梗死发生时存在侧支循环的意义是有存活的心肌，即使没有开通梗死相关血管，这部分患者也很少有左心室室壁瘤的发生。相反，如果没有存活的心肌，就会阻止侧支循环的建立或减退。心肌梗死后侧支循环的发生是由存活心肌所决定的，而这也是由急性心肌梗死时侧支循环的程度所决定的。

除此之外，研究显示，即使在冠状动脉造影正常的患者中，也会20%的研究人群中有侧支循环的存在，这说明正常情况下冠状动脉之间就存在交通支，这些交通支就是将来侧支循环的发生的基础。在冠状动脉出现狭窄的情况下，这些交通支就会开放，形成侧支循环，起到提供血流、保护缺血心肌作用。这些交通支与胎儿时期的血管发生、起源有关，并与成血管细胞关系密切。成年后，这些交通支在一定条件下就会形成肌型动脉，这个过程需要血流动力学的刺激参与才会出现，比如冠状动脉血管的切应力等。

研究侧支循环的重要研究意义是如何促进血管发生、血管生成和动脉血管生成，如何起到防止心肌缺血、降低死亡率的作用。血管发生是指内皮细胞生长、分化、形成血管腔的过程；血管生成是指在原来侧支循环基础上形成新的血管的过程；动脉血管生成是指在原来侧支循环基础上形成有功能血管的过程。

二、侧支循环形成的影响因素

临床决定心脏侧支循环的因素包括心肌缺血、压力阶差和切应力、生长因子。正常情况下，不同冠状动脉之间也存在着压力阶差，比如心室收缩时心肌深层的冠状动脉与心肌浅表冠状动脉之间就存在压力差，这种情况还可见于左右心室交界处（比如在右心室靠近室间隔的前壁与左心室和心尖之间）以及心房和心室交界处，这些部位的冠状动脉之间正常情况下都存在着压力阶差，也是形成侧支循环的最常见部位。

早期研究显示，冠状动脉狭窄＜80%时很少伴有冠状动脉造影显示的侧支循环，但当狭窄＞95%后，几乎都会伴有侧支循环。由于冠状动脉狭窄所致的反复的、严重的心肌缺血已经被认为是刺激侧支循环形成的重要因素之一，但也有人认为心肌缺血本身不会促进侧支循环的发生及建立，认为压力阶差的持续存在是侧支循环形成的最重要的影响因素，由于冠状动脉狭窄的持续存在，造成狭窄冠状动脉远端血管内压力降低，这时侧支循环与狭窄冠状动脉远端之间的压力差增加，同时伴有侧支循环血流量的增加，而且原来存在的冠状动脉循环切应力增加，进一步通过刺激成血管生长因子的增加来促进侧支循环的发生、发展；同时，侧支循环的内皮细胞会释放出血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）进一步促进侧支形成，但实际上，侧支循环的内皮细胞的是由富含血氧的动脉血供应的，所以并不存在缺血的情况，因此血管内皮细胞释放出VEGF更加可能是由于压力阶差刺激所致，而缺血引起VEGF等的释放的可能性比较小。临床研究显示，冠状动脉狭窄程度是侧支循环建立的决定性因素。

年龄对侧支循环的影响目前还存在争议，有研究认为侧支循环的程度受年龄的影响，但也有研究认为与年龄无关。血清中高胆固醇也可能影响侧支循环的生成。

最近的研究显示，侧支循环良好的冠心病患者体内单核细胞明显增多，而且血单核细胞计数与良好侧支循环是相关的，可能是因为单核细胞释放出的单核细胞趋化因子－1（monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）促进了侧支循环的生成，因为研究发现，切应力增加会促进侧支循环的发生，其原因就是切应力增加使血清中MCP－1浓度升高，从而促进了侧支循环的发生、发展。

不同个体之间基因的不同可能也影响了侧支循环的生成，但这方面的研究很少。基因对侧支循环的影响主要是通过两个方面来实现的，一是通过影响到那些侧支循环可以在临床上发挥作用，另一个是影响侧支循环对血流动力学的反应，也就是影响动脉血管的生成。最近在动物实验中发现许多与炎症、早期转录、血管生成相关的基因与动脉血管生成有关，研究显示，肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factorα，TNF－α）启动子基因多态性与冠状动脉造影可见的侧支循环程度是相关的。除此之外，动物实验证实心肌间质中结合珠蛋白（hepatoglobin）的增加会促进平滑肌细胞的迁移以及侧支循环的形成，临床研究发现，糖尿病患者体内结合珠蛋白基因型2－1比结合珠蛋白基因型2－2更加容易出现侧支循环，在非糖尿病患者体内则没有发现这种差异性。因此在糖尿病患者中，同时存在冠心病和结合珠蛋白基因型2－2的患者形成侧支循环的能力会下降，其代偿能力也会降低，结合珠蛋白基因型2－2是一个影响糖尿病患者侧支循环程度的基因指标。在严重冠心病患者中，HIF－1α可能影响侧支循环生成。

最近的研究显示，冠状动脉闭塞后，代谢综合征的患者会出现侧支循环功能不良现象，通过回归分析发现，除了冠状动脉闭塞时间外，空腹血糖及胰岛素抵抗的主要因素都与侧支循环不良有关。这是因为代谢综合征患者常伴随有内皮功能障碍及血管生成因子的抑制剂增加，比如纤溶酶原激活物抑制剂－1等。

药物也会影响侧支循环，虽然他汀类药物对冠心病患者治疗非常有益，但最近研究显示，在正常胆固醇动物中应用阿托伐他汀后，供应梗死心肌的侧支循环灌注反而会下降，并且生长因子介导的微血管扩张作用也会降低，其原因可能与慢性Akt的活化、心肌血管内皮素表达的增加以及生长因子信号通路活性的降低有关，在临床是否如此还有待于进一步研究证实。动物研究发现，ACEI类药物可以促进侧支循环的血流和侧支循环的重构，其机制主要是通过促进生血管基因来实现的。

三、心脏侧支循环的消退

侧支循环的消退包括解剖性的和功能性的。解剖性的是指已经建立的侧支循环的消失，至少是管腔直径变小，即便是当足够的压力阶差再次出现，侧支循环的血流也会明显下降。功能性的是指在受血冠状动脉开通后侧支循环血流的消失。这种情况下，当存在压力阶差的情况下侧支循环会迅速再次开放，一般见于冠状动脉介入手术或者冠状动脉旁路移植手术后，最近一项研究中，通过采用冠状动脉血流指数（coronary flow index，CFI）作为观察指标，研究介入手术后侧支循环的变化情况，研究显示，介入手术后5min及24h后侧支循环CFI没有明显变化，但在6个月后CFI下降到手术前的63%，提示侧支循环的功能在介入手术后24h内不会发生变化，6个月时侧支循环功能虽然有一定程度的下降，但不会完全闭塞。

四、心脏侧支循环的评价

1.心绞痛及冠状动脉内心电图 最简单但不是很精确的评价侧支循环的方法是在球囊扩张结束前询问患者是否发生心绞痛，但心绞痛的发生与否对于预测侧支循环的充分程度的价值是相当小的。通过球囊扩张所需要的指引导丝获得的冠状动脉内心电图可以敏感反映冠状动脉所供应的心肌是否存在充分侧支循环。如果ST段改变超过0.1mV，则提示当主支血管出现心肌缺血时，侧支循环不能起到充分防止相应区域心肌缺血的发生的作用。

2.冠状动脉造影 冠状动脉造影是评价侧支循环最常用的方法。通过冠状动脉造影根据逆向填充冠状动脉的程度对侧支循环进行评分。0分是指没有填充，1分是指小的边支填充，2分是指主支的大分支填充，3分是指主支全部填充。但临床工作中，在非慢性完全闭塞的情况下评价侧枝逆向填充的程度，就需要送入2根冠状动脉导管，其中一根用来进行球囊扩张临时堵住侧支循环受血的冠状动脉，另一根用来注射造影剂评价心脏侧支循环的情况，由于这种评价方法比较复杂，创伤增加，因此在临床应用中受到了限制。另外一种方法是半定量冠状动脉造影的方法，观察冠状动脉阻断后需要多少心搏将球囊阻断前注射在同侧冠状动脉内造影剂排空。这种注射到远端的造影剂在球囊扩张阻断后只能靠侧支循环血流进行排空，≤11次心搏是侧支循环充分的准确预测指标，在这个范围内说明侧支循环完全可以预防短暂冠状动脉阻断后的心肌缺血。

3.冠状动脉内压力及多普勒 由于技术的改进，目前冠状动脉内压力导丝和多普勒导丝的操控性和普通冠状动脉导丝的操控性几乎一致，所以临床上可以应用冠状动脉内压力导丝及多普勒导丝评价侧支循环的情况。这种方法的理论基础是冠状动脉狭窄病变远段存在侧支循环灌注的压力或者血流，手术过程中，需要同时测定主动脉和冠状动脉内压力或血流速度，然后通过计算得到压力或速度性的侧支血流指数（collateral flow index），它们均表示有多少血流经侧支循环供应相应冠状动脉狭窄的远段。压力性侧支血流指数的计算需要同时测定平均主动脉压（Pao），冠状动脉阻断后远段平均冠状动脉压（Poccl），以及中心静脉压（CVP）：侧支血流指数＝（Poccl－CVP）／（Pao－CVP），＞0.25被认为是有充分的侧支循环。速度性侧支血流指数的计算需要获得同一部位冠状动脉阻断后远段血流速度（Voccl）和冠状动脉阻断结束后充血时血流速度（Voccl）：即侧支血流指数＝Voccl／Voccl。测量侧支血流指数的准确性已经通过冠状动脉内心电图和定量放射性核素现象的方法得到证实。因此，侧支血流指数可以作为临床上评价侧支循环的一个重要参考指标，研究发现，循环中分化的内皮祖细胞数量在压力性侧支血流指数＜0.25的患者中下降了75%。最近研究发现，冠状动脉介入治疗后心肌功能有明显的恢复的病人其测定的侧支血流指数远较没有明显恢复的患者高，而测定侧支血流指数值比较低的那部分患者会伴随有术中心电图改变。

五、心脏侧支循环生成的过程

我们在临床上经常发现劳力型心绞痛患者中侧支循环的存在，然而这种侧支循环的血流作用有限，因为这是一种被动性侧支循环，如果能利用药物、基因及细胞方式进行治疗，主动促进侧支循环的发生，就会改善患者的生活质量及症状。随着现在对血管生理和侧支循环了解的加深，铺平了利用侧支循环进行干预的道路。这种治疗对于临床实际工作是非常有必要的，因为有许多冠心病患者既不适合介入治疗，也不适合外科搭桥治疗，而药物治疗效果有非常有限，因此对于这些病人如果能寻找到更多有效的治疗方法，包括促进侧支循环的治疗方法，就会对改善患者预后及症状具有重要的价值。

总的来说，在原来存在的侧支血管基础上形成有功能的侧支循环需要4个过程。当冠状动脉出现严重狭窄或者完全闭塞后，第一个过程出现的是原来的侧支血管血流量增加，而不会伴随有其他改变，这个过程大约有2d时间，主要原因是细胞周期的缘故，另外骨髓来源的细胞迁移并黏附到内皮细胞和聚集到血管外膜需要大约1d时间，这个过程中最特征性的变化是内皮细胞和平滑肌细胞表型的变化，平滑肌细胞转变为合成型和增生型，同时血管通透性增加；在第二个过程中，主要的变化是内皮细胞和平滑肌细胞分裂的明显增加，同时伴随有血管外基质的吸收，这个过程被认为是血管发生的过程，这个过程中，内皮细胞分裂的明显增加要早于平滑肌细胞分裂1d左右；第三个过程是血管生成（angiogenesis），通过平滑肌细胞重新包绕和分泌血管外基质、胶原从而形成了新生血管，除了内皮细胞外，血管周细胞（毛细血管）和平滑肌细胞（大血管）是这些新生血管成熟所必需的；最后是动脉血管的生成（arteriogenesis），也就是形成有功能的侧支循环，在这个过程中伴随有最初参与血管重构但没有形成有功能的血管的吸收、闭塞以及功能的退化，只有那些直径稍微大一点的血管最终形成有功能的侧支循环，其他的则最终闭塞。

新生血管生成并不是局限在生长发育的器官中，在组织修复和再生（比如，伤口的恢复和女性生殖系统周期性改变）过程中也可以见到。当然，在缺血组织周边也会伴随有新生血管的形成，比如在心肌梗死和卒中患者中。然而，血管形成和生长在某些情况下也会是一个病理过程，比如视网膜病变、血管瘤、肿瘤以及动脉粥样斑块患者中出现新生血管的形成，都会加重患者病情。

血管新生的过程是，首先在局部成血管因素的刺激下内皮细胞活化，出现血管扩张和基底膜破坏，这个过程中，当出现血管新生的刺激时，如组织损伤或缺血以后，常并伴随有低氧和低血糖，这些因素刺激组织释放出生长因子和炎症介质，它们会导致血管舒张、血管通透性增加，单核和巨噬细胞聚集，然后分泌更多的生长因子和炎症介质，这些炎症细胞释放出基质金属蛋白酶等，溶解原来存在的血管的周围基质和基底膜，活化的内皮细胞细胞质从基底膜断裂的地方突出，然后以出芽的方式向血管外生长，通过增生、延长以及调整最终形成新的血管腔，之后再和原来存在的毛细血管融合，形成毛细血管网，形成的毛细血管还要经历一系列重构过程，这个过程受到旁分泌信号的调节，而新生血管基底膜形成的作用是使新生血管发育成熟。同时，低氧会使局部的内皮细胞上受体表达增加，对各种生长因子的增生性作用更加敏感。周细胞和平滑肌细胞也参与到这个过程中，最终形成新生的动脉血管。

通常在冠状动脉完全闭塞后2周就可以看到侧支循环的出现，而且侧支循环通常出现在原来存在的小动脉基础上。这种发生在原来存在的侧支循环基础上的重构过程称为动脉血管生成。最近的研究显示，这个过程最初是通过活化内皮细胞膜上机械传感器开始的，但这个关键性蛋白还没有确定。在这个过程中，细胞膜上牵张敏感的钾通道和一过性磷酸化的局部黏附分子作为机械传感器。但现在还不清除机械力是如何从细胞膜传递到细胞核里的，可能的原因包括切应力的增加激活内皮型一氧化氮合成酶。动脉血管的生成最初阶段与转录因子早期反应基因－1（early growth response－1，Egr－1）的活化有关，这引起细胞因子基因表达，比如MCP－1，它可以与细胞膜上硫酸肝素蛋白糖原结合，黏附分子表达也会增加，而且，内皮型一氧化氮合成酶受切应力的调节，一氧化氮增加会使内皮细胞通透性增加，并诱导内皮细胞释放VEGF，然后促进MCP－1释放，诱导外周血单核细胞开始活化并在局部黏附，通过内皮细胞迁移到组织中，活化的单核细胞分泌出降解基质酶，如基质金属蛋白酶，通过降解弹性蛋白酶核胶原产生外向的动脉重构，而且，单核细胞分泌产生各种细胞因子，比如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、MCP－1及血小板源性生长因子和TNF－α，后者可以通过p55受体刺激侧支循环的形成。在冠心病患者中，生长因子与侧支循环的关系还值得进一步研究。

侧支循环形成过程中，切应力的增加是一个重要的因素，切应力的增加需要通过细胞外间隙传递到细胞内才能起作用，而侧支循环的发生最初还需要内皮细胞和平滑肌细胞之间的横向信号传递。细胞外的基质主要通过整合素起到介导细胞作用。其中αvβ3起到了血管生产作用以及巨噬细胞的黏附和迁移作用。平滑肌细胞中Notch信号途径以及内皮细胞中Jagged或Delta信号途径起到了细胞之间信息传递的作用，而DLLI配体可以调节Notch依赖的Ephrin－B2表达，杂合体的DLLI小鼠表现为动脉血管生产的减弱，显示生长因子比如VEGF和FGF－1通过DLLI依赖的Notch活化途径调节Ephrin B2表达，动脉内皮细胞表达的EphB2和EphB4受体之间的交互作用调节着血管壁的完整性，而且贯穿在整个侧支循环的重构过程中。

在冠心病患者体内，管径较大的侧支循环要比缺血心肌周围小的血管更能起到挽救存活心肌、防止心肌坏死的作用。侧支循环发生的基本过程是，当冠状动脉狭窄或完全闭塞后，病变远端压力下降，引起病变远端血流走行的重新分布，由此产生的压力牵张和切应力引起内皮细胞释放表达趋化因子、黏附分子以及生长因子，几天以后，循环中单核细胞黏附到侧支血管的内皮细胞引起炎症反应，基质降解，内皮细胞和平滑肌细胞增生，然后出现血管生长。

侧支循环形成过程见表6－1。

表6－1　侧支循环形成过程

六、心脏侧支循环的临床意义

临床研究已经证实良好的侧支循环可以起到保护心肌的作用，降低心力衰竭的发生，提高冠心病患者的生存率。不仅如此，近来非体外循环搭桥患者的研究显示，与无侧支循环的患者相比，虽然有侧支循环的患者术前心肌梗死发生率更高、射血分数更低，但两者5年生存率没有明显差别，而且，两组患者5年无心血管事件的概率相等，而手术中有侧支循环的患者ST－T改变反而较没有侧支循环的患者少，提示侧支循环对心肌缺血有保护作用。研究发现，有侧支循环的患者第一次手术后意识降低要比没有侧支循环的患者轻，这种保护作用可以一直持续到手术后5年。但对于急性心肌梗死患者而言，不论是否存在侧支循环，急诊PCI治疗后再灌注成功率、心肌梗死的大小以及近远期预后并没有差异性，显示基础状态下侧支循环对于急性心肌梗死患者可能没有保护作用；除此之外，在冠状动脉慢性闭塞患者中，心脏侧支循环可以作为逆行血管进行介入治疗。

七、促进侧支循环的因素

许多生理因素可以促进血管和动脉的生成，它们也多是通过刺激内皮和平滑肌细胞的迁移、增生来实现的，其中包括碱性成纤维因子（fibroblast growth factors，FGF）和VEGF，以及粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte－colony stimulating factor，G－CSF），除此之外还包括基因治疗和细胞治疗。临床应用的细胞因子治疗也可以通过刺激NO的释放起到扩张血管的作用，因此在临床和动物实验中，这些生长因子起到改善灌注的作用除了通过形成侧支循环起作用外，另外一个机制是通过扩张血管起作用。其他的生长因子包括胎盘生长因子，angiopoietin 1，转化生长因子β，血小板源的生长因子和大约50%的其他细胞因子。动脉血管的形成是由活化的巨噬细胞、MCP－1，TNF－α，FGF等参与并通过G－CSF诱导形成的。

近年来干细胞在心血管疾病中的应用备受关注，而且也已经应用到临床，我们的研究显示，急性心肌梗死患者进行骨髓干细胞移植治疗后可以改善患者6个月的心功能，并起到预防心室重构，提高心肌灌注的作用，研究显示，干细胞治疗的作用主要是通过增加侧支循环得到的，因为移植之后造影所见的侧支循环是增加了5～7倍，虽然可以见到干细胞与新生血管融合的现象，但没有见到干细胞分化成肌纤维细胞或纤维母细胞的情况；造影所见侧支循环增加的原因与移植后生长因子表达的增加有关。

八、展 望

心脏侧支循环是影响冠心病患者预后的一种重要影响因素，然而在严重的3支冠状动脉病变的患者中它的作用仍然是复杂的，因此，还需要进一步研究来阐明在不同冠心病患者中侧支循环对预后的作用；另外，将来还需要进一步研究侧支循环形成的分子生物学机制，研究影响侧支循环的细胞因子、基因及细胞，并选择出最适合临床应用的治疗方法，或者采用不同的细胞因子、基因及细胞进行组合治疗，更好的模拟冠心病患者侧支循环发生过程，以便将来应用到那些不能进行血供重建的、不能通过药物控制的严重心绞痛患者中。

（葛均波 马剑英）