胃肠间质瘤

西医

【定义概述】　胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,最早由Magur和Clark提出并命名,是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体a(PDCFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像,免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性。本病主要依赖于早期发现和争取手术切除,但85%的患者术后会复发;不能手术者和已有转移者对常规的放疗、化疗均不敏感,预后不良,5年生存率低于35%。酪氨酸激酶抑制药甲磺酸伊马替尼疗效突出,控制肿瘤效果良好,使GIST的治疗发生了革命性改变。

【病理及病理生理】

1.大体形态 肿瘤可位于黏膜下、胃肠壁固有肌层内或浆膜下。肿块向腔内呈息肉状生长,可引起黏膜溃疡形成,向肌层内呈膨胀性生长,向腔内外同时生长、呈哑铃状,向腔外生长则肿块只有部分组织甚至细蒂与胃肠壁相连,形成浆膜下肿块。大多数肿瘤境界清楚,但无包膜,呈结节状或多结节状。肿瘤表面往往血供丰富,切面灰白、灰红或暗红色,质地较脆嫩,常有出血、坏死和囊性变等继发性改变。

2.组织形态 在组织学上,依据细胞形态可将GIST分为3大类:梭形细胞型(70%)、上皮样细胞型(20%)和梭形细胞(或上皮样细胞)混合型(10%)。梭形细胞GIST的瘤细胞排列成束状,上皮样细胞GIST的瘤细胞则排列成片状或巢状。瘤细胞的细胞核为圆形、卵圆形或短梭形,染色质细致,核仁不明显,胞质淡、嗜伊红或略嗜碱性,胞界不清楚。有时瘤细胞呈印戒样或核端空泡状,常见于胃GIST,偶见浆细胞样细胞和多核细胞。GIST的瘤细胞异型性通常不显著,绝大多数为轻至中度异型,很少有显著异型,核分裂象通常较少。当肿瘤存在显著多形性和大量核分裂象时,诊断GIST需异常小心。当瘤细胞成簇密集在血管周围,远离血管的细胞退变坏死,可形成古钱币样或颈圈样(co11ar-like)生长,此种排列方式几乎均出现在恶性GIST中。GIST的间质较易出现出血和囊性变,可有胶原纤维玻璃样变、间质水肿和黏液样变,偶有钙化和骨化。少数病例,尤其小肠GIST可观察到间质内均质红染团块状强嗜伊红物,PAS染色阳性,耐淀粉酶消化,这种无细胞胶原束称为丝团状纤维(skeinoid fiber,SF)。

3.免疫组化 ①GIST中约95%的病例表达CD117(KIT),阳性反应定位在细胞膜和(或)细胞质,常呈弥漫强阳性。约5%GIST的CD117阴性,这些病例大多数是胃的上皮样GIST,常有PDGFRA突变。②80%病例表达CD34,其中直肠和食管表达最高,达100%;胃次之,约90%;小肠最低,仅约40%。③80%病例表达SMA,其中以小肠表达最高,胃和直肠均较低。④5%病例表达S-100蛋白。而结蛋白几乎总是阴性,偶尔局灶性弱阳性。⑤GIST还可表达神经上皮干细胞蛋白(nestin)和功能未知基因蛋白产物DOG1(discovercd on GIST),其中DOG1在GIST中的阳性率高达98%,定位于细胞膜,其他肿瘤偶表达DOG1,但阳性反应均定位于细胞核,而不是细胞膜上。

4.关于基因检测 应该在符合资质的实验室进行基因检测,推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增——直接测序的方法,以确保检测结果的准确性和一致性。基因突变检测十分重要,有助于一些疑难病例的诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。专家委员会推荐存在以下情况时,应该进行基因学分析:①所有初次诊断的复发和转移性GIST,拟行分子靶向治疗;②原发可切除GIST手术后,中高度复发风险,拟行伊马替尼辅助治疗;③对疑难病例应进行c-kit或PDCFRA突变分析,以明确GIST的诊断;④鉴别Ⅰ型神经纤维瘤(NF-Ⅰ)型GIST、完全性或不完全性Camey三联症、家族性GIST以及儿童GIST;⑤鉴别同时性和异时性多原发GIST。大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因的第11号或第9号外显子。对于经济承受能力有限的患者,在鉴别诊断时,可优先检测这两个外显子;但是,对于继发耐药的患者,宜增加检测c-kit基因的13、14、17和18外显子。

【临床表现】　GIST临床表现各异,从无症状到非特异性的腹部不适、腹痛、腹胀、腹部包块和消化道出血(便血和呕血)等,其他症状包括疲乏、贫血、进食梗阻、肠梗阻和大便习惯改变。胃GIST以黑粪和腹部不适为主;小肠GIST以便血、腹痛和腹部肿块为主;直肠GIST则以便血和大便习惯改变为主。肿瘤较小时常无症状,往往在健康普查或因其他手术(如胆囊切除、食管癌、胃癌或结直肠癌根治术)时偶然发现,或在病理取材或阅片时偶然发现。

【诊断】　GIST的诊断主要依据病理学检查,组织学切片光镜检查的形态学诊断是GIST诊断的基础。由于GIST在形态学上可与某些梭形细胞或上皮样细胞肿瘤混淆,常见的有平滑肌肿瘤、施万细胞瘤、纤维瘤病、癌和恶性黑色素瘤等。因此,常需借助于免疫组织化学(CD117、CD34、SMA、Des、S-100和DOG-1等)作出诊断和鉴别诊断。对于5%CD117阴性GIST需应用分子遗传学技术检测KIT或PDGFRA基因突变。对于组织学表现符合典型GIST,但CD117阴性,且无基因突变的病例,在排除其他肿瘤(如平滑肌肿瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等)后,也可作出GIST的可能诊断。

关于病理诊断思路和标准:①对于组织学形态符合GIST,同时CD117阳性的病例,可以做出GIST的诊断;②对于组织学形态符合GIST,但是CD117阴性和DOG-1阳性的肿瘤,可以做出GIST的诊断;③组织学形态符合GIST、CD117和DOG-1均为阴性的肿瘤,应交由专业的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变,以协助明确GIST的诊断。如果存在该基因的突变,则可做出GIST的诊断;④对于组织学形态符合GIST,但CD117和DOG-1均为阴性,并且无c-kit或PDGFRA基因突变的病例,如果能够排除平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等其他肿瘤,可以做出GIST可能的诊断。

【治疗】

1.外科治疗

(1)手术原则

①手术目标是尽量争取达到R0切除。如果初次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低并且风险可以控制,不会造成主要功能脏器损伤的,可以考虑二次手术。在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转移迹象,一般情况下不必常规清扫。

②肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血,另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血,因此术中探查要细心轻柔。

③对于术后切缘阳性,目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗。

(2)GIST的手术适应证

①对于肿瘤最大径线超过2cm的局限性GIST,原则上可行手术切除:而不能切除的局限性GIST,或临界可切除但切除风险较大或严重影响脏器功能者,宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术。

②对于肿瘤最大径线≤2cm的可疑局限性GIST,有症状者应进行手术。位于胃的无症状GIST,一旦确诊后,应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性)。如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜。位于直肠的GIST,由于恶性程度较高,且肿瘤一旦增大保留肛门功能的手术难度相应增大,倾向于及早手术切除。

③复发或转移性GIST,分以下几种情况区别对待。未经分子靶向药物治疗,但估计能完全切除且手术风险不大,可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶。分子靶向药物治疗有效,且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST,估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术切除全部病灶。局限性进展的复发转移性GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意,常常只有单个或少数几个病灶进展,可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除,并尽可能切除更多的转移灶,完成较为满意的减瘤手术。分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性GIST,原则上不考虑手术治疗。姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。

④急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术。

(3)手术方案选择

①腹腔镜手术:腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植,所以不推荐常规应用。如果肿瘤直径≤5cm,可以考虑在有经验的中心进行腹腔镜切除。推荐术中使用“取物袋”,特别注意避免肿瘤破裂播散。对于>5cm的肿瘤,除了临床研究需要外,原则上不推荐进行腹腔镜手术。

②胃GIST手术:一般采取局部切除、楔形切除、胃次全切除或全胃切除,切缘1～2cm、满足R0切除要求即可。近端胃切除术适用于GIST切除缝合后可能造成贲门狭窄者。多病灶、巨大的GIST或同时伴发胃癌时,可以采取全胃切除,否则应尽量避免全胃切除术。单灶性病变,估计需全胃切除者可先行术前药物治疗:联合脏器切除应该在保障手术安全和充分考虑脏器功能的前提下,争取达到R0切除。胃GIST很少发生淋巴结转移,一般不推荐常规进行淋巴结清扫。

③小肠GIST手术:对于直径2～3cm的位于小肠的GIST,如包膜完整、无出血坏死者可适当减少切缘距离。小肠间质瘤相对较小,切除后行小肠端端吻合即可,有时肿瘤与肠系膜血管成为一体(以空肠上段为多见),无法切除者,可药物治疗后再考虑二次手术。10%～15%的病例出现淋巴结转移,要酌情掌握所属淋巴结清扫范围。小肠GIST可有淋巴结转移,宜酌情清扫周围淋巴结。

④十二指肠和直肠GIST手术:十二指肠和直肠GIST手术应根据原发肿瘤的大小、部位、肿瘤与周围脏器的粘连程度以及有无瘤体破裂等情况综合考虑,决定手术方式。十二指肠的GIST,可行胰十二指肠切除术,局部切除及肠壁修补,十二指肠第3、4段及近端部分空肠切除,胃大部切除等。直肠的GIST,手术方式一般分为局部切除、直肠前切除和直肠腹会阴联合根治术。近年来,由于分子靶向药物的使用,腹会阴根治术日益减少,推荐适应证为:药物治疗后肿瘤未见缩小;肿瘤巨大,位于肛门5cm以下,且与直肠壁无法分离;复发的病例,在经过一线、二线药物治疗后,未见明显改善,影响排便功能者。

⑤GIST内镜下治疗:由于GIST起源于黏膜下,生长方式多样,内镜下恐难行根治性切除,且并发症高,不常规推荐。

2.分子靶向药物治疗 自2001年Joen等报道了首例GIST应用甲磺酸伊马替尼(商品名格列卫)治疗获得成功后,开辟了GIST治疗的新时代。该药物是一种酪氨酸激酶抑制药,其作用机制是通过阻断KIT的ATP结合位点,干扰其信号转导过程,从而抑制GIST细胞增殖,促进凋亡,发挥抗肿瘤作用。美国FDA2002年2月批准其用于治疗恶性转移性及手术无法切除的GIST,推荐剂量400～600mg/d,但对该药物的具体临床疗效及应用计量、药物安全性、耐药机制、疗效评估等问题有待更多临床资料的积累及进一步深入研究发现。

(1)GIST术前治疗

①术前治疗的意义:是减小肿瘤体积,降低临床分期;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤,可以保护重要脏器的结构和功能;对于瘤体巨大,术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性。

②术前治疗的适应证:术前估计难以达到R切除;肿瘤体积巨大(>10cm),术中易出血、破裂,可能造成医源性播散;特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能;肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复发率、病死率较高;估计需要进行多脏器联合切除手术。

③术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择:在药物治疗期间,应定期(每3个月)评估治疗效果,推荐使用Choi标准或参考RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准。对于术前治疗时间,目前一般认为,给予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。术前治疗时,推荐伊马替尼的初始剂量为400mg/d。对于肿瘤进展的患者,应综合评估病情,尚可手术者(有可能完整切除病灶),应及时停用药物,及早手术干预;不能手术者,可以按照复发转移患者采用二线治疗。

④术前停药时间及术后治疗时间:建议术前停药1周左右,待患者的基本情况达到要求,即可考虑进行手术。术后,原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行药物治疗。对于R0切除者,术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准:对于姑息性切除或转移、复发患者(无论是否达到R0切除),术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似。

(2)GIST术后辅助治疗

①辅助治疗适应证:目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。美国外科协会(ASOCOG)Z9001研究证明,具有复发危险因素的GIST完整切除后,应用伊马替尼辅助治疗1年可明显改善患者的无复发生存率。国内学者的两项研究也证实,伊马替尼辅助治疗在中高危GIST患者中获益。ASOCOG Z9001亚组分析提示,不同基因突变类型患者应用辅助治疗的获益存在差异,c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者行辅助治疗可以获益;同时,尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益;而PDGFRA D842V突变与野生型GIST行辅助治疗未能获益。SSGXⅧ/AIO研究结果也重复证实了这一结论。

②辅助治疗剂量和时限:根据ASOCOG Z9001以及SSGXⅧ/AIO研究结果,目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者,辅助治疗时间为3年。ASCOG Z9000与Z9001研究中,患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后,GIST复发率明显升高,而SSGXⅧ/AIO研究结果显示,高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年与1年比较,可以进一步改善无复发生存率与总生存期。国内研究提示,中、高危的GIST患者采用伊马替尼辅助治疗3年与单独接受手术患者相比,可以改善3年无复发生存率与总生存率。

(3)转移复发或不可切除GIST的治疗

①伊马替尼一线治疗:伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400mg/d。B2222试验结果表明,伊马替尼治疗转移复发GIST的客观疗效高,并且能够明显地改善患者的中位生存期。EORTC62005研究中,c-kit外显子9突变患者的初始治疗,应用伊马替尼800mg/d与400mg/d比较获得了更长的无进展生存期。推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼。鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800mg/d治疗。因此,对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者,初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d。对于转移复发或不可切除GIST,如伊马替尼治疗有效,应持续用药,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

伊马替尼的常见不良反应有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等。大多数不良反应为轻至中度,多在用药的前8周出现,呈一过性和自限性,对症支持治疗即可改善。

②伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择:如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展,首先应确认患者是否遵从了医嘱,即在正确的剂量下坚持服药,在除外患者的依从性因素后,应该参照以下原则处理。

局限性进展:表现为伊马替尼治疗期间,部分病灶出现进展,而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解。局限性进展的GIST在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下,建议实施手术治疗,术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗。小样本的临床观察提示,局限性进展患者接受肿瘤完整切除术后继续服用伊马替尼,可以有较好的无疾病进展期与总生存期获益。GIST广泛进展时,不建议采取手术。未能获得完整切除时,后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则。对于部分无法实施手术的GIST肝转移患者,动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为辅助治疗方式。而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者,可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗。

广泛性进展:对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者,建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。A.伊马替尼增加剂量:EORTC62005和S0033研究均显示,对于广泛进展的GIST的患者,增加伊马替尼剂量到800mg,有1/3的患者可以再次临床获益。2010年NCCN指南第2版指出,可以采用伊马替尼400mg,每日2次。伊马替尼增加剂量后,有关不良反应会相应增加。我国GIST患者对600mg/d伊马替尼的耐受性较好,与国外报道800mg/d剂量的疗效相似。因此推荐国人GIST患者优先增量为600mg/d。B.舒尼替尼治疗:A6181004研究显示,对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者,应用舒尼替尼二线治疗仍然有效,能够改善疾病进展时间和总生存期。舒尼替尼的用药剂量和方式尚缺乏随机对照研究的证据,37.5mg/d连续服用与50mg/d(4/2)方案均可选择。舒尼替尼的主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎、乏力及甲状腺功能减退等;多数不良反应通过支持对症治疗或暂时停药可以获得缓解恢复,但是少数严重者需要停用舒尼替尼。

【随访】　对所有CIST患者均需建立完整的病例档案,进行系统的随访。

1.术后随访的患者 GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏,故推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目。

(1)中、高危患者应该每3个月进行CT或MRI检查,持续3年,然后每6个月1次,直至满5年。

(2)低危患者应每6个月进行CT或MRI检查,持续5年。

(3)由于肺部和骨骼转移的发生率相对较低,建议至少每年1次胸部X线检查,在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描。

2.转移复发(或不可切除)或术前治疗患者

(1)治疗前必须行增强CT作为基线和疗效评估的依据。

(2)开始治疗后应至少每3个月随访,复查增强CT或MRI;如果涉及治疗决策,可以适当增加随访次数。

(3)治疗初期(前3个月)的密切监测非常重要,必要时可以行PET-CT扫描确认肿瘤对治疗的反应。

(4)必要时应该监测血药浓度变化,指导临床治疗。

【疾病诊治流程】　胃肠间质瘤的诊治流程详见图5-6。

图5-6　GIST诊断流程

中医

参见胃癌节。

(赵瑞宏　杨　强)