促甲状腺激素瘤

促甲状腺激素瘤简称TSH瘤，为罕见的垂体肿瘤。TSH瘤的显著特征是游离甲状腺激素水平高，而TSH水平不低。在游离甲状腺激素水平升高的情况下TSH仍不适当地分泌（没有被抑制）的状态称为TSH分泌不当综合征（syndrome　of　inappropriate　secretion　of　TSH），TSH瘤是引起TSH分泌不当综合征的重要原因。

【病因与病理生理】　目前对TSH瘤的病因尚不清楚。虽然gsp及ras等基因的突变在某些垂体腺瘤的发生中具有重要的作用，但它们与TSH瘤的关系不大。研究显示，TSH瘤细胞Pit－1基因的表达增加，提示TSH瘤可能与Pit－1基因有一定的关系。

TSH瘤细胞也可分泌TSH，瘤细胞产生的TSH与正常TSH细胞分泌的TSH稍有不同，表现在寡糖链上，乃翻译后处理方式不同所致。瘤细胞合成的α－亚单位较β－亚单位为多，多余的α－亚单位也可由瘤细胞分泌出来，病者的外周血可检出α－亚单位。体外培养显示，β－亚单位／TSH摩尔比增加，此值多＞1。瘤细胞分泌的TSH较正常TSH的活性为强，可刺激甲状腺增生，并使其分泌大量的甲状腺激素，产生甲状腺功能亢进（简称甲亢）症状。

TSH瘤细胞一般不表达TRH受体，故对TRH几乎没有反应。TSH瘤细胞可表达生长抑素受体和多巴胺受体（不过水平较低），因此对生长抑素和多巴胺能药物有一定的反应。

有些TSH瘤细胞还可分泌GH，使血GH水平升高。由于多数TSH瘤为大腺瘤，肿瘤可压迫垂体柄，引起高PRL血症。

【临床表现】　TSH瘤为最少见的垂体瘤，约占所有垂体瘤的0．5%，其人群患病率约1／100万。TSH瘤多为大腺瘤（约90%），且不少具有侵袭性。TSH瘤可发生于任何年龄，发病率无性别差异。

甲亢为TSH瘤的突出表现，约见于2／3的病人，乃垂体TSH分泌增加所致。TSH瘤所致甲亢为继发性甲亢，或称垂体性甲亢。病人常有弥漫性甲状腺肿、心动过速、失眠、多汗、体重减轻等表现。少数TSH瘤可合并有Graves病。

TSH瘤多为大腺瘤，易于产生占位效应，病人可有头痛、视野缺损等表现。有些TSH瘤压迫垂体柄，可引起PRL分泌增加，产生溢乳等表现。另有少数TSH瘤细胞同时分泌GH，可引起肢端肥大症。

【实验室检查与影像学检查】　血TSH和甲状腺激素水平同时升高为TSH瘤最突出的实验室检查特点。但是，并非所有病例都有这一特点，有些病人的血TSH在正常范围。值得注意的是，经过甲状腺手术或放射治疗的TSH瘤病人血TSH水平较未经治疗的病人要高，这是由于甲状腺手术或放射治疗可降低甲状腺激素的分泌，从而促进TSH瘤释放更多的TSH。

肿瘤常常分泌α－亚单位，引起血α－亚单位水平升高，约见于80%的病人。此外，90%以上的病人血性激素结合蛋白（sex　hormone－binding　protein，SHBG）水平升高。部分病人血GH和PRL升高。

大多数TSH瘤病人对TRH无反应。TSH瘤对外周甲状腺激素水平的降低很敏感，抗甲状腺药物可使TSH水平升高。外源性T3可抑制TSH的分泌。

垂体CT和MRI可显示肿瘤，多数肿瘤的直径＞10mm。极少数病人可有垂体结石（pituitary stone）。

【诊断与鉴别诊断】　如果病人血甲状腺激素水平升高，而血TSH未受抑制（仍可测出），应想到垂体TSH瘤，如TRH兴奋试验受损、外源性T3可抑制TSH的分泌、垂体CT或MRI有阳性发现，可初步确定诊断。有些病人因血甲状腺素结合球蛋白水平升高而引起总T3和总T4水平升高，此时血TSH水平正常，应注意除外这种情况。

TSH瘤应与以下疾病鉴别：

1．Graves病　垂体TSH瘤多有甲亢，极易误诊为Graves病或其他甲状腺性甲亢。实际上，近40%的病人在明确诊断前被误诊为甲状腺性甲亢而行甲状腺手术或放射治疗。垂体TSH瘤和Graves病的鉴别要点为：垂体TSH瘤血TSH水平正常或升高，而未经治疗的Graves病血TSH水平显著降低甚至测不出；垂体TSH瘤病人血甲状腺自身抗体（如TSH受体抗体）常常阴性，Graves病多为阳性；TSH瘤病人可有头痛、视野缺损等表现，Graves病则无；TSH瘤病人垂体影像学检查可显示腺瘤（多为大腺瘤），Graves病垂体影像学检查一般无阳性发现。有时垂体TSH瘤可合并有Graves病，这些病人在成功地切除TSH瘤后甲亢仍不缓解。

2．其他垂体瘤　垂体TSH瘤可合并有肢端肥大症或高PRL血症，这时易误诊为GH瘤或PRL瘤。GH瘤或PRL瘤病人血TSH一般正常，PRL瘤血PRL多高于6．82nmol／L（150ng／ml）而TSH瘤病人的血PRL多低于6．82nmol／L（150ng／ml）。手术标本的病理检查特别是免疫细胞化学检查可明确诊断。

3．甲状腺激素抵抗综合征　甲状腺激素抵抗综合征是引起TSH分泌不当综合征的另一原因，其表现酷似TSH瘤。兹将TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征的鉴别要点列于表1－5。

表1－5　TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征的鉴别要点

【治疗】　垂体TSH瘤的首选治疗方法是手术切除肿瘤，一般采取经蝶术式。如肿瘤很大并伴有鞍上扩展，应考虑采用经颅术式。如有手术禁忌证，可考虑作垂体放射治疗。有些学者认为，手术治疗后应加作垂体放射治疗，以增加疗效。据报道，约40%的病人在手术、放射联合治疗后可达到治愈（肿瘤消失，甲状腺功能恢复正常），另有33%的病人虽肿瘤未能完全消失但甲状腺功能恢复正常。可见，垂体手术和放射治疗可使2／3的病人得到控制。T3抑制试验对判断垂体手术和放射治疗的疗效很有作用，治疗后T3抑制试验恢复正常者很少复发。

垂体TSH瘤多并发甲亢，因此需要做细致的术前准备。一般认为，经蝶手术前应使用抗甲状腺药物及β受体阻滞药（以普萘洛尔为首选）控制甲亢。但是，TSH瘤并发的甲亢对抗甲状腺药物的反应较差。晚近Dhillon等报道用碘番酸（iopanoic　acid）和抗甲状腺药物联合做术前准备，取得满意的效果。碘番酸是一种碘造影剂，含碘67%。碘番酸在肝内代谢，产生大量的无机碘，这些无机碘可进入甲状腺，通过Wolff－Chaickoff效应抑制甲状腺激素的合成和释放。此外，碘番酸还可抑制1型5′脱碘酶，从而减少外周T3的产生。碘番酸具有快速、强大的抗甲状腺作用，它可以在24～36h内将血清T3降到接近正常的水平，在2～5d内可使血清T3水平完全正常。Dhillon等观察了2例垂体TSH瘤并发甲亢的病人，第1例病人以甲巯咪唑45mg／d治疗6周仍不能控制甲亢，随后以丙硫氧嘧啶450mg／d（用甲巯咪唑后出现皮疹而换用丙硫氧嘧啶）和碘番酸500mg，2／d联合治疗，3d后甲状腺功能即降低到接近正常的水平；另1例病人开始时误诊为Graves甲亢，予甲巯咪唑治疗半年仍然不能控制甲亢，后以丙硫氧嘧啶150mg，3／d和碘番酸500mg，2／d联合治疗，7d后甲亢完全控制。当然，碘番酸作为碘剂只适合作术前准备，而不适合作为长期治疗措施。

近年有人采用生长抑素类似物（如奥曲肽、兰乐肽）治疗TSH瘤，获得良好的效果。大多数病人的TSH水平降至正常，甲状腺功能也随之恢复。对于那些合并有GH分泌增加的病人，生长抑素类似物尤为适用。据报道，约77%的TSH瘤于奥曲肽治疗2周后血TSH水平降至正常，73%的病人甲状腺激素水平降至正常。奥曲肽还可使约75%的病人视野得到改善，约52%的病人瘤体缩小，18%的病人甲状腺缩小。多巴胺能药物（如溴隐亭）只对少数病人有效，所需剂量较大，病人常难以耐受，且有少数病人在治疗后血TSH不降反升，故应用价值不大。

如果TSH瘤并发甲亢误诊为甲状腺性甲亢而给予甲状腺手术、放射碘治疗及较长时间的抗甲状腺药物，这些治疗措施可降低甲状腺激素的水平，从而促进TSH的分泌并刺激肿瘤的生长。有报道显示，未经治疗的TSH瘤约30%为侵袭性，而接收甲状腺手术及放射碘治疗的TSH瘤约半数为侵袭性，说明强力的抗甲状腺治疗对病人有不利的影响。

参　考　文　献

［1］朱宏达，张达青．促甲状腺激素腺瘤［M］／／张达青，胡绍文主编．下丘脑－垂体疾病．北京：科学技术文献出版社，2001：452－463

［2］张达青，苏青．促甲状腺激素瘤［M］／／刘新民主编．实用内分泌学．第3版．北京：人民军医出版社，2004：105－107

［3］Beck－Peccoz　P，Brucker－Davis　F，Persani　L，et al．Thyrotropin－secreting　pituitary　tumors［J］．Endocr　Rev，1996，17：610

［4］Beck－Peccoz　P　＆Persani　L．Medical　management　of　thyrotropin－secreting　pituitary　adenomas［J］．Pituitary，2002，5：83

［5］Brucker－Davis　F，Oldfield　EH，Skarulis　MC，et　al．Thyrotropin－secreting　pituitary　tumors：diagnostic　criteria，thyroid　hormone　sensitivity，and　treatment　outcome　in　25patients　followed at　the　National　Institutes　of　Health［J］．J　Clin Endocrinol　Metab，1999，84：4764

［6］Dhillon　KS，Cohan　P，Kelly　DF，et　al．Treatment　of　hyperthyroidism　associated　with　thyrotropin－secreting　pituitary　adenomas　with　iopanoic　acid［J］．J　Clin　Endocrinol　Metab，2004，89：708

［7］Losa　M，Giovanelli　M，Persani　L，et　al．Criteria　of　cure　and　follow－up　of　central　hyperthyroidism　due　to　thyrotropin－secreting　pituitary adenomas［J］．J　Clin　Endocrinol　Metab，1996，81：3084

［8］Pichler　R，Maschek　W．Long－term　treatment of　thyrotropin－secreting　microadenoma　with lanreotide　and　cabergoline［J］．Eur　J　Endocrinol，2001，144：179

［9］Sanno　N，Teramoto　A　＆Osamura　RY．Longterm　surgical　outcome　in　16patients　with　thyrotropin　pituitary　adenoma［J］．J　Neurosurg，2000，93：194

［10］Sanno　N，Teramoto　A　＆Osamura　RY．Thyrotropin－secreting　pituitary　adenomas．Clinical and　biological　heterogeneity　and　current　treatment［J］．J　Neurooncol，2001，54：179

［11］Shomali　ME，Katznelson　L．Medical　therapy for　gonadotropih　and　thyrotroph　tumors［J］．Endocrinol　Metab　Clin　North　Am，1999，28：223

［12］Socin　HV，Chanson　P，Delemer　B，et　al．The changing　spectrum　of　TSH－secreting　pituitary adenomas：diagnosis　and　management　in　43patients［J］．Eur　J　Endocrinol，2003，148：433