铁稳态维持激素

铁调素（hepcidin，Hepc）是调节体内铁含量的重要激素，由肝脏产生，于2000年由Krause等首先从人血中分离纯化，并于2001年由Park等从人尿液中分离出来，命名为Hepc。铁调素是调节人体铁稳态和铁代谢的关键物质，在调控机体铁代谢过程中发挥关键作用。

3.1 铁调素的分子与基因结构

成熟铁调素含有25个氨基酸残基，8个半胱氨酸残基形成含有4个二硫键的单一发夹结构。根据所含氨基酸数量，Hepc以三种形态存在，分别为Hepc20、Hepc25和Hepc22。其中，前两者是Hepc的主要存在形式，分别含有20个及25个氨基酸。在人体内，铁调素基因定位于19q13上，长度约为2.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，其中第三个外显子编码其氨基酸序列。铁调素由该基因转录翻译形成含84个氨基酸的前体多肽，再经酶切去除包含24个氨基酸残基的信号肽，形成非活性铁调素前体，前体肽进入血液，再经过前肽转化酶在N端的不同位点进行酶切，形成具有生物活性的小分子多肽。

3.2 铁调素的产生

肝脏是铁调素最主要的分泌场所。最近的研究发现，心脏、肾脏、脂肪组织、胰腺、造血细胞等也能分泌铁调素。铁调素基因在肺表达很少。

3.3 铁调素的功能

体外实验证实，铁调素具有抗菌、调节免疫作用，最重要的作用是调节体内铁含量。无论是何种生物，在生理状态下都缺少排泄铁的机制，所以机体的铁稳态关键依赖于小肠铁吸收和机体铁需要之间的平衡。由上述铁代谢过程可见，FPN1是整个过程中由细胞向血液中运输铁的唯一途径，铁调素发挥调节体内铁平衡作用主要是通过位于细胞表面的FPN1来实现的。铁调素通过与FPN1结合，主要通过对铁在肠道的吸收及衰老红细胞中的回吸收来调节血清铁含量。铁浓度降低时，铁调素与FPN1解离，食物中的铁及巨噬细胞中衰老红细胞释放的铁被FPN1自由吸收；相反，铁调素浓度升高与FPN1结合，诱导其发生内化作用使其功能退化，导致其转铁功能急剧下降甚至消失，从而引起血清铁含量下降。

3.4 铁调素的调控

铁调素的表达受到铁储存、贫血、缺氧、炎症病理情况及细胞因子等多种信号的直接或间接调控，主要包括HJV-BMP/SMAD信号通路、弗林蛋白酶-HJV信号通路、TMPRSS6的调节通路、炎症及IL-6的调节通路，以及其他调节铁调素表达的信号通路等。

3.4.1 HJV-BMP/SMAD信号通路

HJV又称血幼素，是一种重要的铁调素调节蛋白。HJV按结合类型可分为可溶性血幼素（sHJV）和膜型血幼素（mHJV）两种类型。在体内，mHJV作为BMP的供受体，两者结合后通过Smad通路对铁调素的表达起促进作用，而s HJV则对铁调素的表达起抑制作用。骨形态发生蛋白（BMP）是转化生长因子β（TGF-β）超家族中的一员，在BMP家族中，BMP-6在调节铁调素的表达中最重要。BMP-6首先与Ⅱ型受体结合，结合体使Ⅰ型受体磷酸化，磷酸化的Ⅰ型受体与两分子的Ⅱ型受体结合形成高亲和力的异四聚体，该四聚体被激活后进一步使SMADl/5/8磷酸化，磷酸化的SMAD依次与SMAD4结合形成复合体，最后进入细胞核刺激铁调素基因表达。在此过程中，HJV主要是作为BMP的协同受体加速BMPⅠ型受体磷酸化，从另一途径增加与BMPⅡ型受体结合的磷酸化BMPⅠ型受体的量，间接促进铁调素表达。

3.4.2 弗林蛋白酶-HJV信号通路

sHJV是HJV经弗林蛋白酶作用后所得产物。mHJV与BMP结合相对减少的机制是sHJV与mHJV之间相互竞争，间接对铁调素的表达起抑制作用。低氧诱导因子1（HIF-1）转录复合体的结合部位是弗林蛋白酶基因的启动子，低氧能通过促进弗林蛋白酶的活性增加sHJV表达，抑制铁调素表达。

3.4.3 TMPRSS6的调节通路

跨膜丝氨酸蛋白6（TMPRSS6）又称matriptase-2，主要在肝脏中表达。Du等发现，在TMPRSS6基因突变的小鼠体内，铁调素的含量明显增加；相反，注射TMPRSS6后，会抑制铁调素的表达。

3.4.4 炎症及IL-6的调节通路

炎症等免疫因素会影响机体铁代谢，铁代谢间的联系与铁调素相关。炎症促进铁调素分泌，促进Hepc mRNA的表达。炎症引起铁调素表达升高主要通过IL-6。发生免疫反应时，IL-6与IL-6受体α结合后激活JAKs（Januskinase），使得STAT蛋白磷酸化，尤其是STAT3。磷酸化的STAT蛋白进入细胞核，直接与Hepc基因启动子相应位点结合，促进Hepc的表达。也有学者认为，IL-6是通过SMAD4来调节铁调素表达的。还有学者认为，炎症反应时通过NF-κB调节铁调素的表达，在大鼠Hepc基因中也发现有NF-κB的结合位点。

3.5 铁调素与相关疾病的关系

铁调素与多种疾病相关，主要包括铁相关疾病。铁相关疾病主要包括两大类：第一类是铁含量过剩疾病，如血色素沉着病、阿尔茨海默病、帕金森病等；第二类是铁含量过少疾病，典型代表是缺铁性贫血。

3.5.1 铁调素与遗传性血色病

遗传性血色病（HH）是一种肠铁吸收紊乱造成的以进行性组织铁沉积和损伤为主要特征的疾病。该病发生是由于体内铁代谢基因缺陷或突变所致，大致涉及以下基因改变：6p21.3上的HFE基因，1q21上的HJV基因，19q13上的HAMP基因及7q22上的TFR2和2q32上的Fn基因等突变，以HFE突变最常见。有学者提出，HFE是HAMP基因表达的刺激因子，当HFE发生突变时，HAMP的表达下降，血中hepcidin的表达减少，出现铁吸收过量。

3.5.2 铁调素与贫血

有多种类型贫血与铁调素表达异常存在关联，主要有以下几种：

（1）难治性缺铁性贫血

难治性缺铁性贫血是指经正规补铁及病因治疗4周以上，仍不能改善或改善不明显的贫血，为一种常染色体隐性遗传病。难治性缺铁性贫血的病因是由于机体TMPRSS基因发生突变，铁吸收障碍所致，与铁调素异常表达有关。

（2）单纯缺铁性贫血

单纯缺铁性贫血患者血清中铁调素水平较低。BMP基因存在铁调控元件，机体缺铁时，铁调控元件受感应，降低BMP6表达，BMP/Smad途径受到抑制，铁调素分泌减少。缺铁性贫血患者体内红细胞生成的减少，抑制铁调素的表达。

（3）地中海贫血

地中海贫血即珠蛋白生成障碍性贫血，是一种单基因遗传的小细胞低色素性贫血。地中海贫血患者体内铁调素含量较低。地中海贫血中，红系前体细胞产生的蛋白生长分化因子15（GDFl5）升高，该因子抑制铁调素表达；双绞线肠蛋白（TWSGl）为另一种红系前体细胞产生的抑制铁调素表达的因子，在地中海贫血中的含量高。两者共同作用致地中海贫血患者血清铁调素表达下降。

（4）慢性病性贫血

慢性病性贫血（ACD）是一大类继发炎症、感染、肿瘤等所致机体铁利用障碍为主要表现的贫血。该病的早期为正细胞正色素性贫血，后期可为小细胞低色素性贫血，但与缺铁性贫血（IDA）体内铁缺乏不同，该病以铁利用障碍为主要特征。近年研究发现，铁调素与慢性病性贫血的发生密切相关。在感染及炎症状态下，阻断单核-巨噬细胞系统的铁释放及干扰肠道的铁吸收，细胞因子IL-6可通过IL-6/STAT3信号通路促进铁调素分泌，在ACD发病过程中起着关键作用。

3.5.3 铁调素与骨质疏松

近年来，铁超载与骨质疏松之间的关系已经得到证实。国外学者报道，在铁过量沉积疾病中，骨质疏松占50%，而且骨质疏松的单因素与多因素分析均证实其相关性。2010年，纽约大学的Huang提出了“铁调素治疗围绝经期和绝经后女性骨质疏松症”专利申请，专利核心是绝经后骨质疏松存在铁蓄积，铁调素作为调节铁代谢的类激素能够降低铁蓄积水平，从而能改善骨质疏松指标。

铁调素作为一种调节体内铁稳态的肽类激素，与骨质疏松存在相关性。张鹏等发现，铁调素作用于成骨细胞可以引起细胞内铁离子和钙离子的变化，能够升高成骨细胞内的钙离子浓度，从而减少骨质疏松的发生。铁调素通过上调COLl、BGP的表达，可能加速成骨细胞的矿化过程，促进骨的形成。沈光思等发现，铁调素基因敲除后，机体失去对FPN1的调节作用，导致机体出现铁蓄积，铁蓄积进一步通过抑制骨形成，从而导致小鼠出现骨量的下降。这些研究均提示，铁调素本身可能与成骨细胞代谢存在一定的相关性。

（柏林）