性激素及其调控激素的节律性变化

（一）性激素及其调控激素的阶段性变化

垂体分泌的两种促性腺激素中，目前对LH的分泌节律了解较多。人体LH的分泌规律，无论男性还是女性，随着年龄的增长，均发生显著的阶段性变化。青春期前，LH的分泌很少，其血中浓度全天都保持在一个相对稳定的水平。进入青春期后，LH分泌量迅速增加，在青春期的前2/3，出现明显的昼夜节律，夜间睡眠期中出现分泌高峰，整个夜间的血中浓度都保持在较高水平，而白天觉醒期的分泌量较少。从睡眠清醒节律倒置的实验结果来看，这一时期LH的分泌与睡眠有密切的关系，当睡眠在白天进行而夜间保持觉醒时，该激素的分泌高峰也颠倒地出现在白天（睡眠期）。但LH节律相位的倒置并不是在睡眠清醒节律开始倒置的第1天就同步地完成，其相位的变化是渐进的，在睡眠清醒节律倒置的第3天，才过渡到原来那种睡眠时出现分泌高峰的相位关系。到青春期后1/3，虽然夜间睡眠期仍保持较高的分泌水平，但白天觉醒期也会出现几次分泌高峰，昼夜间差异消失。成人的LH分泌，男、女都有脉动性分泌节律，而无明显的昼夜间差异。但在成年女性，在月经周期中的卵泡前期，LH的分泌在慢波睡眠时受到抑制，这种抑制作用在睡眠清醒节律倒置时也可看到。

在男性，LH可引起的睾酮分泌。睾酮的分泌也有昼夜节律，此节律也开始于青春期。到成人，在LH的昼夜节律消失以后，睾酮的昼夜节律仍然保持着分泌节律的相位特征，是睡眠初期（特别是慢波睡眠时）分泌减少，从睡眠后期到觉醒，出现几次逐渐增强的分泌高峰，因而血中浓度较高。

女性雌二醇（estradiol，E2）的分泌，除具有与月经周期一致的近似月节律外，在青春期还可看到昼夜节律，其分泌高峰出现于14:00—16:00。

关于下丘脑-垂体-性腺轴昼夜节律振荡信号的来源，目前认为主要是松果体。松果体通过其分泌的褪黑激素对下丘脑的影响，来调节该系统的活动节律。

（二）女性激素的节律性变化与月经周期

女性性成熟期卵巢性类固醇以25～35d为周期反复消长，使子宫反复出血。该周期与月球公转周期（约27.33d）一致，故称为月经。一般认为月经的发生以28d为周期反复进行，不足25d，或多于36d者，分别视为周期过短及过长，有的甚至闭经。

女性通常到14岁出现初潮，这是由松果体分泌的褪黑激素抑制下丘脑-垂体功能（抑制GnRH、垂体反应性降低）作用后性功能抑制效果降低所致。动物在日照时间长的春夏季生殖活动旺盛，日照时间短的秋冬季生殖活动降低。而在冬季无论昼夜褪黑激素的浓度都增加。目前，关于决定月经周期的机制尚不完全清楚，但有存在着支配以卵巢为主体的卵泡发育、排卵和黄体功能维持与退化的一系列性周期的生物钟（骨盆钟）之可能性。

女性生殖激素在月经周期中呈周期变化，各种生殖激素对卵泡的发育、成熟、排卵及黄体生成起着极其重要的作用。每一月经周期中可分为卵泡期、排卵期和黄体期三个时期。生殖激素参与月经调节的主要有下丘脑分泌的GnRH、垂体分泌的FSH和LH、卵巢分泌的E2和孕酮（progesterone，P）。生殖周期中垂体的FSH和LH调节卵巢的功能，卵巢的E2和P亦影响下丘脑、垂体的分泌功能，起反馈作用，相互协调。一般情况下，E2或P均对下丘脑、垂体起抑制作用，即负反馈。当E2或P下降时，促性腺激素升高，此为负反馈减弱所致。仅在正常周期中排卵前E2和P方起促进作用，即正反馈。

在整个月经周期中，各种激素的变化规律如下：①生殖周期开始卵泡生长有赖于FSH的作用，因此FSH渐升。E2②在同期第7天明显上升，排卵前达高峰。③随着卵泡生长和发育，E2渐升，而FSH下降，因为E2抑制垂体FSH的分泌（负反馈）。④卵泡期LH渐升，直到卵泡期晚期。⑤卵泡期晚期P稍升高（与早、中卵泡期相比有明显差别），与E2的升高共同促使垂体释放多量的FSH和LH（正反馈），形成LH和FSH排卵峰。⑥排卵后FSH、LH、E2均下降。⑦黄体期FSH、LH稳定在一定水平。⑧黄体期卵巢分泌P和E2。E2再次上升，P明显增加。⑨黄体期多量的P和E2抑制垂体FSH、LH的分泌（负反馈），FSH、LH渐下降。⑩黄体期晚期P和E2下降。因为P和E2对垂体的抑制（负反馈）减弱，FSH渐升，FSH启动下一生殖周期的卵泡生长。

（三）性激素与不孕不育

性激素是引起子宫内膜周期性变化的主要激素。所有子宫内膜的变化均为胚胎着床做准备。原因不明不孕患者较正常已育者存在潜在生殖激素方面的异常，使子宫内膜容受性降低。

正常子宫内膜随卵巢周期性激素产生而由增殖期转化为分泌期，子宫内膜在月经周期中的黄体期仅有一个极短的关键时期，其容受性达最高，称为“种植窗”，相当于月经周期排卵后6～10d，是允许胚胎着床的容受性期。而黄体早期胚胎在宫腔内尚处于游离状态，胚胎向母体发出胚泡植入子宫的信号，使胚泡埋入子宫内膜过程与蜕膜反应同步化，保证胚泡顺利进入“种植窗”而植入。子宫内膜是雌激素、孕激素最直接作用的组织，合适的E2、P及P/E2是卵母细胞成熟和受精卵着床的重要调节因素。也有研究表明P/E2比值较E2的绝对值更重要，排卵前血清中的高E2对胚胎着床的抑制作用可通过黄体期加用P而克服。P/E2＞200时内膜对胚胎的接受性几乎没有可能，因此过低或过高的P/E2都对妊娠不利，只有两者保持恰当的比例才有利于妊娠。研究显示P/E2为100～150时可能最有益于内膜同步性的增生和转化。

原发性不孕症患者周期第10天及第20天血清PRL均明显高于正常已育妇女，表明隐匿的PRL升高也可导致原发性不孕症。PRL来自于腺垂体，具有抗性腺激素的作用，能抑制卵泡刺激素FSH的分泌，影响卵巢的排卵功能。高PRL水平能引起育龄妇女月经失调、泌乳等症状，是引起不孕的原因之一。高PRL血症通过短反馈作用于下丘脑，促进多巴胺的分泌，抑制FSH和LH的分泌，抑制了卵泡发育、成熟和排出，抑制孕酮分泌，促进黄体退化，引起黄体功能低下。

卵泡的形成、发育与排卵受机体内分泌的调节，在原发性不孕症中，卵巢功能和生殖激素的异常是其形成的病理生理学基础。不孕症的发生与生殖激素水平变化密切相关。观察整个周期中激素水平的变化对于指导临床用药治疗不孕不育，提高妊娠成功率，具有很高的临床价值。

（四）雌激素、孕激素及其受体与子宫肌瘤

子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高；以后的研究证实子宫肌瘤中雌激素受体及孕激素受体水平均高于正常子宫肌层组织。因此，提出雌激素的过度作用促进了子宫肌瘤的发生发展，孕激素及孕激素受体调节着子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动，促进子宫肌瘤的增殖。

已知卵巢分泌的雌激素促进雌激素受体、孕激素受体蛋白的合成（增量调节），而孕激素能降低雌激素受体、孕激素受体含量（减量调节）。正常子宫肌肉、内膜组织增殖期胞浆雌激素受体、孕激素受体含量比分泌期高，肌瘤组织中也存在着同样的规律，即瘤组织胞质雌激素受体、孕激素受体含量，受卵巢雌激素、孕激素的调节也与正常子宫肌肉及内膜组织相同。而又有学者观察到，子宫肌瘤和正常肌层组织雌激素受体含量在子宫内膜增殖期高于分泌期，孕激素受体含量在子宫内膜分泌期高于增殖期，而与上述一些作者的实验结果不太相符。这可能由于机体内一些复杂的因素所致，如在分泌期E和P同时存在，这时的受体含量是E的正向调节和P的负向调节协同作用的结果，而且在月经周期中，组织激素和血清激素的动态变化也不相同。

肌瘤组织虽然具有不断生长的特性，但由于肌瘤中这两种受体含量在周期中的波动，提示肌瘤生长的速度是不一致的。在排卵前，血内E2含量明显升高，肌瘤细胞胞浆内必形成较多的雌激素受体复合物转入核内，因而雌激素促肌瘤生长的作用此时最强；排卵后，血内P含量升高，P有对抗E的作用，它对E呈反向调节，从而降低ER的合成。P对孕激素受体含量的调节可能通过下列几个途径起作用：①P对抗E，使孕激素受体合成减少；②P直接作用于孕激素受体，降低其的活性；③P能促进17β-E2脱氢酶的合成，该酶能使雌二醇转换成雌酮，月经后半期中，因P含量上升而使此酶活力显增，从而造成雌激素受体和孕激素受体浓度降低，E的生物学效应也降低。因此推测肌瘤的生长主要发生在月经周期前半周期，尤其是排卵前期。

另一些临床观察发现肌瘤随妇女月经周期的不同时期而变化，卵泡期缩小，黄体期增大，于妊娠期迅速长大。并且在月经周期中，黄体期肌瘤分裂象显著高于卵泡期。黄体期有丝分裂活性升高被认为是P促进肌瘤生长的结果。