（一）GPCR介导途径
1.G蛋白循环 G蛋白即鸟苷酸结合蛋白是一类能和GTP或GDP结合，位于细胞膜胞质面的外周蛋白，由α、β和γ三个亚基组成。G蛋白有两种构象：①非活化型：以αβγ三聚体存在，并和GDP结合；②活化型：α亚基和GTP结合并导致βγ二聚体脱落。G蛋白种类繁多，其差别主要在于α亚基不同。G蛋白在非活化型—活化型—非活化型之间转化，形成G蛋白循环。
2.GPCR介导的信号途径 G蛋白偶联受体介导的信号转导途径包括cAMP/PKA途径、Ca2＋-CaM途径及DAG/PKC途径等。
（1）cAMP/PKA途径：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变及激活PKA为主要特点。其具体过程：配体和受体结合后使受体活化，然后活化G蛋白并激活附近的腺苷酸环化酶，催化ATP生成cAMP，cAMP与胞质PKA结合并使其活化，通过使效应蛋白磷酸化而调节细胞代谢与基因表达。与免疫细胞活化相关的PKA底物包括转录因子、MAPK信号途径组分和磷脂酶等。PKA可调节与免疫细胞活化及免疫调控相关的诸多重要生理过程，如：①调节和免疫突触形成有关的蛋白质；②淋巴细胞抗原受体活化后，胞内cAMP水平会短暂升高；③前列腺素PGE2等通过升高cAMP而导致免疫抑制。
（2）IP3/DAG信号转导途径：该途径由PI代谢产生的IP3和DAG作为第二信使。活化的受体激活细胞膜上磷脂酶C，催化底物PIP2生成IP3和DAG，两者作为第二信使介导下游的信号途径。内质网膜上有与Ca2＋通道偶联的IP3受体，IP3与之结合后使Ca2＋通道开放，导致内质网Ca2＋释放，胞质Ca2＋升高，并和CaM结合而激活Ca2＋/CaM蛋白激酶，导致特异蛋白质磷酸化而发挥效应。DAG的主要靶酶为PKC。PKC为一种依赖Ca2＋/磷脂的蛋白丝/苏氨酸激酶，在细胞增殖、生长、分化和癌变的信号传递中，PKC家族所催化的磷酸化反应处于信号传递通路的中心。一般认为，IP3/Ca2＋及DAG/PKC反应系统共同参与调节PKC活化及失活。Ca2＋是重要的细胞内第二信使，除了GPCR介导的Ca2＋升高，在TCR、BCR和FcR活化过程中，均出现细胞内Ca2＋升高。Ca2＋除激活PKC和CaM外，还可通过其他途径如活化磷酸酶（Calcineurin）等发挥生物学作用。
（二）受体酪氨酸激酶途径
受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）途径是将外界信号传递到细胞核内的最主要途径。配体和受体胞外区结合后受体发生二聚化而导致自身磷酸化，进而激活酪氨酸蛋白激酶，并提供含磷酸化酪氨酸结合模块如SH2与PTB结构域的信号蛋白识别及结合位点，进而催化底物蛋白特定酶氨酸残基磷酸化。这些信号蛋白包括酶如PLC-γ、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI-3K）、Ras等及接头蛋白（如Grb2）。
RTK下游信号转导依赖多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如MAPK、PKC、PI-3K等的级联激活，进而引发相应生物学作用（图10-1）。如MAPK途径可使转录因子、细胞骨架蛋白、激酶及其他酶类磷酸化，进而广泛影响基因表达、物质代谢及细胞分裂、形态与生存等。
（三）非受体型酪氨酸激酶介导途径
非受体型PTK即非跨膜蛋白酪氨酸激酶（NT-PTK），活化的NT-PTK可磷酸化多种底物蛋白，发挥募集信号分子、转导下游信号、放大信号效应与调控效应等作用。
NT-PTK的许多同源序列如SH2和SH3等和其功能特性密切相关。SH2功能域可高亲和力结合于磷酸化的酪氨酸肽序列上，进而提高蛋白修饰依赖的蛋白间相互作用，在NTPTK信号转导中十分重要，主要作用：①参与维持酶非活性状态；②募集信号分子；③参与酶与调节蛋白的相互作用等。
现以Src家族激酶为例，介绍NT-PTK的活化机制。TCR、BCR、FcγR、FcεR等均属MIRR，它们胞质区内参与信号转导的结构主要是ITAM，后者酪氨酸磷酸化后可与一个SH2功能域相连。非活化状态下，Src家族激酶已和受体蛋白相联系。配体和受体胞外段结合引起受体二聚体化，与之相联系的Src酪氨酸蛋白激酶被带至足够近的距离而最先活化。活化的Src酪氨酸蛋白激酶使受体的ITAM磷酸化，进而募集其他含SH2或PTB功能域的蛋白包括酪氨酸蛋白激酶、接头蛋白及调节蛋白等。
图10-1 Ras/MAPK信号途径
具有PTK活性的生长因子受体→含SH2结构的接头蛋白→鸟嘌呤核苷酸释放蛋白→Ras蛋白→Raf-1→MAPKK→MAPK
（四）丝/苏氨酸激酶受体介导途径
TGF-β通过TGF-β受体的丝/苏氨酸蛋白激酶活性转导信息。TGF-β受体家族包括Ⅰ型受体（TGF-βRⅠ）及Ⅱ型受体（TGF-βRⅡ）。Smad为参与该途径的胞内蛋白质，其信号传递过程：TGF-β和Ⅱ型受体结合，产生和Ⅰ型受体具有高亲和力的受体-配体复合体，Ⅱ型受体能磷酸化Ⅰ型受体，形成活性复合物。Ⅰ型受体使细胞质内Smad家族磷酸化，形成Smad异源二聚体；之后Smad二聚体转运到胞核内，和DNA结合并激活转录。TGF-β超家族中每一配体结合一个特定受体，借助特定Smad蛋白复合物传递信号（图10-2）。
（五）JAK/STAT途径
在哺乳动物细胞，JAK/STAT途径是许多细胞因子与生长因子的重要信号途径，可介导细胞增殖、分化、迁移与凋亡，进而在炎症反应、免疫发育及造血中发挥重要作用。
JAK（Janus kinase或Just another kinase）为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。哺乳动物细胞中已发现4个成员：①JAK1、2、3：在人及小鼠分布广泛；②TYK2：仅见于造血细胞、髓样组织和肿瘤细胞等，同源性为40%～70%。JAK主要底物是信号转导因子与转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。在人与动物已发现8个STAT，分布于多种组织与细胞。
图10-2 TGF-βR介导的信号转导途径
TGF-β与Ⅰ、Ⅱ型受体结合→形成受体-配体复合体→磷酸化活化Smad分子→促使其形成二聚体→转运至胞核内→与DNA结合→激活转录
JAK/STAT途径主要由细胞因子受体超家族活化，其过程为：细胞因子结合引起受体二聚化，JAK和二聚化受体的box功能区结合，JAK的酪氨酸被磷酸化；磷酸化的JAK使受体的酪氨酸残基磷酸化，并招募含SH2结构域的STAT和受体结合；进而活化的JAK使STAT磷酸化并发生二聚化，其与受体的亲和力下降，和受体分离而转位到核内；入核的STAT聚合物和相关基因启动子区的γ干扰素活化序列（IFN-γ-activated sequence，GAS）或其他相关序列结合，进而调控基因表达（图10-3）。
（六）核因子-κB途径
核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是Rel家族的转录因子，主要涉及和免疫应答、炎症反应、细胞分化相关的基因转录。NF-κB活化和核转位受其抑制因子（inhibitor of NF-κB，IκB）调控：静息状态下，NF-κB二聚体和IκB结合为三聚体而被隐蔽于细胞质；胞外刺激导致IκB的泛素化降解，使NF-κB活化。NF-κB途径活化可分为两个阶段：①应激、致炎因子（如TNF、IL-1等）、脂多糖（LPS）等通过各自信号转导途径导致IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合体激活，细胞内其他信号途径的活化如MAPK等也可激活IKK复合体；②激活的IKK使IκB N端的丝氨酸发生磷酸化，进而被泛素化降解，使NF-κB得以游离出来并转位到核内，作为转录因子调节基因表达（图10-4）。
图10-3 JAK/STAT信号途径
细胞因子与受体结合→受体二聚化→磷酸化并激活JAK→受体酪氨酸残基磷酸化→募集STAT→STAT磷酸化→二聚化→转位至核内→调控基因表达
图10-4 NF-κB信号途径
上游途径激活IKK→IκB磷酸化→泛素化降解→NF-κB转位至核内→调控基因表达
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