第一章 大分子
从在植物体内形成的，以各种形式排列的几乎无尽头的碳链中，看到了有机物的“生长”。这些碳链起源于早先存在于碳酸里的一个个碳原子。因此，在生命分子里，碳有通过链的形成而引起生长的趋向。氰的这种趋向也很大，特别是与氰的（其他分子）形成链。因此，有生命的蛋白质（氰原子团）的重要组成成分具有最明显的趋向，即通过这种方式吸引同类原子团以产生出更大的分子，也就是生长。
（帕弗吕格，1857，342）
……由于有机物分子平均含有约五十种原子，我们可以假定，显微镜下可看到的最小颗粒含有将近二百万个有机分子。任何一个生命有机体至少一半是水，所以在显微镜下看到的最小的生命体含有的有机分子大约不到一百万个。可认为某些特别简单的生物，是由不到一百万个相似的分子所构成。可是，很难设想这么少的分子竟能形成一个生命体，这个生命体具备由各个专门器官组成的整个系统。
这样，分子科学使我们决心面对生理学理论。它使生理学家难以想象无限小的范围里的结构细节，竟能为最小生物体的属性和功能的无限多样性提供一种解释。
（马克斯韦尔，1875，42）
（沃尔特·莫利）弗莱彻对化学有一种偏爱，他是从他父亲那里学习化学的。他问迈克尔·福斯特，化学将来会不会应用于生理学。在询问时，福斯特用双手捻符大胡子以抑制内心的喜悦。
（克劳瑟，1968，313）
一位过世已久的十分著名的有机化学家，在他年近九十岁时曾对我说过：“生命的化学吗？那是原生质化学；那是超级化学；我的年轻朋友，还是另展鸿图吧。”
（霍普金斯，1933，245）
在动物体内发生的真正重要的事件，主要都同分子量大而结构未搞清楚的物质有关，有机化学家的有效而精确的方法无法研究这些物质的反应，这是有机化学家不去研究生化问题的一个原因。我发现还有另一个原因，即相当普遍地认为——这是由早期的生物学教学所造成——除了明显的排泄物以外，在细胞或组织里能够找到的所有最简单的产物也只是一类排泄物，早已远离具有重要意义的生化事件。情况非但不是如此，而且最新进展以最清楚的方法指出了下列事实：活组织的化学动力学中至关紧要的部分所涉及的分子，都是比较简单的分子。
（霍普金斯，1913，144）
分子的大小通常没有上限。E.费希尔已合成了相对分子质量为1212的一条多肽，在胶体的情况下，相对分子质量通常在104，甚至105这样的数量级。可是，除非密度随分子量增加而增加，否则分子量要超过一定值还是有困难的。
假定像蛋白质这样的一种化合物能在0℃、以稍大于水的密度、相对分子质量为30000以上的状态存在，1克分子这样的化合物在0℃时占有的空间约为30000毫升。在标准状态下，1克分子理想气体只占有22400毫升；因此，我们应有一种固体化合物，在0℃和不低于一个大气压的压力下，占有的分子体积大于任何一种气体的分子体积。
在相似条件下，液态和固态分子占有的体积大于气态分子，起先似同气态、液态、固态的通常概念相矛盾。在温度足够低时，所有物质确实一定会出现这种状态，但简单的计算表明，大部分化学化合物只是在稍高于绝对零度的温度下，才会出现这种状态。
看来表现了两个看法。其一，在通常条件下，大部分物质，特别是胶体的分子大小有一个上限，即相对分子质量不可能超过20000。其二，在某一给定温度下，分子大小超过一定临界值时，就不再适用通常的运动-分子概念了。后一观点看来很符合我们当前的认识，也许可多少说明一些胶体的行为。
（克朗普顿，1912，193～194）
……当然，结晶成非常好的晶体的含氧血红蛋白的相对分子质量，根据铁的含量已推算出为16000，但对这种计算可以提出异议，即它的化学个性绝不能保证晶体的存在；相反，人们可用无机物一类的同晶型混合物，在硅酸盐中得到这类晶体。只有由受控的类似反应产生合成产物的情况下，才能消除这种怀疑。
（费希尔，1913，3288）
……把白蛋白化合物的缩合原理应用于相对分子质量为4000和更高分子量的分子时，将会生成一些链；根据我们的观点，可认为这些链是不大可能存在的。
（赫斯，1920，232）
大分子概念并不是二十世纪的观点。十九世纪，在考虑碳化合物化学和试图用化学术语描写生理过程时就提出了大分子概念。1857年，凯库勒证明甲烷里的碳是四价；1858年，他指出所有含碳化合物中的碳是四价，这是一条规律（凯库勒，1858，152）。与此同时。他得出了磷与碳连结的概念。他指出，碳原子“本身结合在一起，所以一个碳原子对另一碳原子的一部分亲和力，将同那个碳原子的同样大小的亲和力相结合”（凯库勒，1858，154）。他声称，这个观点不同于以前提出的原子缔合成一个中心或相互连接。正如他后来提到的：“一个分子的各个原子，不是全都相互连接，也不是所有原子同一个原子连接，而是相反，每一个原子只同一个或几个相邻的原子相连接，就是一条链上的一个环节套着另一个环节。”（凯库勒，1878，212）在多价原子之间形成这种连接时，可以导致产生“网状的”和“海绵状的”分子团，它能阻止扩散，按照格雷厄姆的命题，可称之为胶体分子团（同上，212）。他争辩说，就像帕弗吕格已做的那样，同一假说可用来产生形成生命有机体的组成成分。
凯库勒的多聚物概念的应用
凯库勒的同事爱德华·帕弗吕格在细胞内呼吸理论中应用了这一概念。帕弗吕格认为，在呼吸期间，原生质里特殊的、高度不稳定的、多聚的、活的蛋白质分子分解释放出能量（帕弗吕格，1875）。W.帕菲茨纳把多聚物概念应用于染色体结构，1882年时，他称这种结构为“染色粒”。埃德蒙·蒙哥马利于1885年以及格奥尔基·赫尔曼于1899年都曾把多聚物概念应用于许多形态结构。这几位作者都认为，多聚物状态不同于有机化学家分析的化合物。帕弗吕格认为，有生命的多聚化合物如果是化学家的分子，那么就好像把太阳当作最小的流星。在研究从有机体里提取出来的白蛋白时，“人们接触到的多半是那些巨大分子的一些片段，这些分子可能就像整个生命体那么大”（帕弗吕格，1875，343）。他在临终前是这样评论埃米尔·费希尔的合成多肽的：“尽管埃米尔·费希尔取得了辉煌成就，但如要合成蛋白质将再花上一个世纪，而合成有生命的蛋白质那是难以成功的。”（转引自西昂，1910，1）
埃米尔·费希尔对多聚物概念所持的态度，无疑受到活力论的影响。但他力图只在有机化学的坚实基础上建立生命化学的想法，这也是很自然的。他能根据有机化学所要求的标准，确定一些小的多肽的特性。因此，他承认有多到30个氨基酸构成的链。他认为，蛋白质可能是由这些链构成的。为了支持这一观点，他算出了由30种残基（但是目前知道氨基酸只有20种）所构成的多肽的潜在异构体——可达2.635×1032（费希尔，1916）。费希尔承认蛋白质的序列假说，可是却被当作反对蛋白质的大分子性质的有力例证，因为他认为，如果小的多肽的异构体已如此之多，自然界还要巨大的多肽干什么；对费希尔来说，这可真是个嘲弄！
胶体聚集理论
十九世纪末，多聚物理论之所以享有一些声誉，那是因为没有别的理论比它的论据更有说服力。二十世纪初，胶体颗粒聚集理论提出后，多聚物理论也就一落千丈。此时，绝大多数所谓的多聚物分子（相对分子质量大于5000）被看成是更小的分子的聚集体。例如，血红蛋白是相对分子质量各为4000左右的4个球蛋白分子的聚集体，4个球蛋白分子通过辅基结合成一个颗粒，它的重量的经验数据为16700，这是大家熟知的。
有三项进展使这一建议似乎言之成理。配位理论的奠基人艾尔弗雷德·沃纳引进了化合物中有两种结合力的概念，一种是主价力，另一种是副价力（沃纳，1902，268）。他声称，通过主价力（共价键）结合的原子似具有不同程度的“剩余亲和势”，几个分子可由此结合成“复合分子”或聚集分子。卡勒和赫斯将这个观点应用于淀粉和纤维素，庞默拉和哈里斯应用于橡胶，伯克曼应用于蛋白质，哈默斯坦应用于胸腺核酸即DNA。
第二个支持来自X射线结晶学家算出的这些物质的单位晶胞。这些科学家中许多人都宣称，分子不可能大于单位晶胞，由于他们的单位晶胞很小，因此分子也很小（见第二章）。
第三个也是最有影响的支持来自胶体科学这门大有前途的年轻学科。这是沟通化学、物理学和生物学的学科，它已获得人们的重视，许多有名的生理学和生物化学教科书都把胶体科学的原理作为依据。这种趋势已被称为“生物胶体学”、一个“蒙昧时期”、“胶束生物学时期”等（弗洛金，1972，279）。这不是幻想科学，而是极有魅力的吸引人的一个课题，难道琼·佩林不是从胶体颗粒取得了获得分子实体的证据吗？确实是通过胶体科学的途径，使得斯维德伯格设计出超速离心机；并验证蛋白质大分子的独特性质。
胶体科学的主要原理是，通常的化学定律——定比和倍比定律（哈迪，1903，xxix）和质量作用定律——都不适用于一种物质状态：胶体状态。这是因为颗粒是巨大的分子聚集体，因此许多分子不可能接近别的反应物。这类大颗粒的表面出现特殊的性质：它吸收离子，在它的四周形成双电层，常在催化反应中起作用。它们的“自调节性质”是由于“颗粒四周的表面场”（斯维德伯格，1928，17）。胶体溶液的黏度特别大，渗透压特别低。艾因纳·哈默斯坦于1924年提取的胸腺核酸或DNA，也表现出这样一些性质。
注重实验的细胞学家在从生物物理角度研究细胞的生命物质时，集中注意胶体科学是毫不足怪的。原生质就是一个胶体系统。关于生命物质的蛋白质的行为，有机化学无法解释的，胶体科学却能加以阐明。在没有电子显微镜和差速离心技术，以及紫外光显微镜遭到忽视时，存在一个“被忽视的方面”，胶体科学似有可能填补这个空白。于是，在胶体生物物理学的基础上，建立起与老的形态细胞学相反的一门新的实验细胞学。
关于大分子的辩论
1926年到1930年间这场辩论达到了顶点。首先提出大分子这个词的是德国化学家、后来的诺贝尔奖获得者海尔曼·斯托丁格。他设计了一个决定性的试验以检验已经应用于橡胶的聚集体理论（哈里斯，1904），从而开始反对聚集体理论；1926年他在苏黎世化学学会作告别演讲时，他确信凯库勒的多聚物理论是正确的，而聚集体理论则是错误的。通过凯库勒（共价）键结合形成的链状分子可以非常之长，而毋需求助于副价力。这是他的演讲的重要内容，但没有得到广泛承认。一位与会者的报道如下：
我记得1925年斯托丁格在苏黎世化学学会上作了报告，谈的是有很长一串凯库勒价键的高度聚合的线状分子。他的观点不可能适合于X射线分析所确定的单位晶胞。所有的重量级人物都出席了：有机化学家卡勒，无机化学家尼格里，胶体化学家威格纳，物理学家谢勒和X线晶体学家（后来成为纤维素化学家）奥利，他们都试图使斯托丁格认识到他的观点是不可能成立的，因为这同科学数据相矛盾。可是，他们都失败了。
这次激烈辩论的会议，以斯托丁格蔑视他的批评者而高声叫喊“我在这里，我就是坚持这个观点”而告结束。
（弗里-怀斯林，1964，5）
现在波恩的有机化学教授鲁道夫·西格纳是这次会议的另一位目击者。那时（1925年）他在斯托丁格门下做博士论文。西格纳在苏黎世工作的整个期间，
……斯托丁格给人以深刻的印象。他坚信他所主张的确却有大分子存在的观点是正确的，实际上他的同事全都反对他和他的意见。因此，这是非常有趣的处境，这位在这个领域里已取得重大经验的人物，怀有一种特殊的信心，而他的同事却全都反对他……结晶学家尼格里说过，每一种物质在纯化状态下应该结晶，如果斯托丁格合成的聚苯乙烯和其他多聚物之类的物质是纯的，它们应该形成晶体。会后，维兰德对斯托丁格说，他认为不存在带有超过40个碳原子的分子。
（西格纳，1968）
据斯托丁格自己的回忆录，尼格里对讨论所作的贡献仅在于他用“根本不存在这么回事！”这句话来反对斯托丁格提出的大分子概念（斯托丁格，1961，85）。他的朋友维兰德“在二十世纪二十年代末”也许曾写信到弗赖堡向他劝说：
亲爱的同事，把大分子概念搁在一边吧：相对分子质量超过5000的有机分子是不存在的。把你的产物例如橡胶纯化后它们将会结晶，并可证明是一些小分子物质。
（斯托丁格，1961，79）
这次交锋的结果使多聚物概念同聚集体概念的争论传遍德国。一年后，《德国自然科学家和医生》的杜塞尔多夫会议专门开会讨论这个问题。斯托丁格、马克斯·伯克曼、亨斯·普林斯海姆和马克是主要发言者。马克采取不直接攻击大分子概念的中立态度和明智做法，我们在后面还要讨论。普林斯海姆的意见是，我们一定要区分主价和分子价，前者是凯库勒结合，后者代表胶体颗粒赖以形成的聚集力。伯克曼在给人以深刻印象、说理清晰的论文中，一开头就宣布经典结构理论和阿弗加德罗分子不适用于复杂的碳水化合物和蛋白质。这种理论所涉及的只是能够蒸发并能在气态下加以研究的简单分子。至于液态和固态，他要寻找另外的结构理论，他在艾尔弗雷德·沃纳的“高级化合物”中找到了这种理论。他用氯铂酸钾作为模型。PtCl4代表他所说的“单个基团”，把K2，Cl2和PtCl4结合在一起的力就是“聚集键”，K2PtCl4晶体则是“拟高分子物质”。单个基团缔合生成聚集体的反应是可逆的，普林斯海姆已证明胰岛素是如此，赫斯证明纤维素也是如此。单个基团产生渗透压，在拟高分子物质分解后仍保持自身的完整性。他以如下语句结束他所作的简明而又生动的讲演：
如果碳水化合物像胰岛素一样只有相对分子质量为324的不大的单个基团，那么它的非挥发性和高胶体行为的原因主要不在它的单个基团本身范围之内，而在于把单个基团结合起来的聚集力相当牢固的缘故。拟高分子物质与容易分散的物质的区别是：在整体上，它通过聚集力而较多地共有结合能……因此，拟高分子物质化学目前亟需的是要发展一种结构空间化学，它的研究对象在分子的外部和单个基团的外部——这是一门结构化学，一门聚集力和聚集体的空间化学。
（伯克曼，1926，2981）
会议组织者同意伯格曼提出有利于聚集理论的例证时，是认识到自己的任务的。他的论文得到来自柏林的普林斯海姆的支持，后者提出的胰岛素分解成单个基团分子（相对分子质量为324）是可逆的证据，看来是有说服力的。这位著名化学家显然同伯克曼一样确信，沃纳指出的在主要价力和残余价力之间的区别可应用于胶体多聚物。他所关心是如何区分这两类力。他提出，也许旋光性由主价决定，残余价或分子价对这种性质没有影响。
海尔曼·马克于1920—1921年间同马克斯·伯克曼在德皇威廉纤维化学研究所同事那时起认识了伯克曼，他比较审慎从事。他在长篇讲演中试图弄清楚X射线衍射分析的复杂内容。他用金刚石和六甲撑四胺作为例子，仔细区分强晶格力和弱晶格力。在这些例子中，晶体里的分子大小已经确定，但高聚合物晶体里的分子大小则未确定。在这里，他要求对上佳的晶体作更精确的测定。马克机灵地当了“骑墙派”，但他至少没有对结晶学家的错误观点——分子不可能大于晶体的单位晶胞——起推波助澜作用。
最后，斯托丁格发言捍卫大分子概念。他能使听众重视他提出的一系列给人以深刻印象的数据，它们是关于多聚作用、氢化作用、黏度比较、熔点和分部多聚物的溶解度等资料，这些是1923—1926年间，在他那里做博士论文的学生在苏黎世做的工作。他利用了他于1920年开始的聚氧化甲烯的研究，以及1923年开始的聚苯乙烯同系列化合物的研究。在把聚苯乙烯变为六氢聚苯乙烯、把聚茚变为大氢聚茚时，反应物和产物的平均分子量相同而且是一种正常的化学反应，不受胶体的所谓非化学计算行为的影响。他宣布，这就是在这些多聚物中“单体通过主价结合起来”的明确证据（斯托丁格，1926，3034）。他得意地提到了“大分子”这个词，这是他于1922年谈到橡胶时第一次使用的，并在两年后谈到主价时下了定义：
一些胶体颗粒里的分子就是初级颗粒，那里的胶体分子里的一个个原子通过正常的化合价活性结合在一起，我们建议称这些胶体颗粒为大分子。
（斯托丁格，1924，1206）
他向杜塞尔多夫的听众承认，高聚合物的分子量可能只是长度不等的链的混合物的平均值。他非常正确地看到分子概念在晶态中（即NaCl）可能失去其重要意义，但马克指出的在不同强度的分子内部键的晶格力之间存在差别，对他还是起作用的。单体甲醛的晶体和多聚物甲醛的晶体是大不一样的。
可是在此以后，只有主持会议的理查德·威尔斯坦特明确地倒向斯托丁格一边，他被聚苯乙烯的氢化试验说服了。另一方面，伯格曼的讲演受到热烈欢迎。马克说过，如果弗洛顿伯格于1921年发表的关于纤维素长链结构的论文中，更直接明了地表明自己的观点，如果弗洛顿帕格、H.K.迈耶和斯托丁格意见一致而不是在细节上相互争吵，大分子概念可能将更容易建立起来。他写道：“在某些场合下，他们彼此间的争论，比同缔合理论捍卫者之间的争论更激烈”（马克，1965，16）。迈耶和斯托丁格之间肯定是不和的，后者感到当他把这些观点看作是由他提出的因而作为他的观点时，前者没有马上停止反对他。与此同时，在瑞典发生了一桩至关重要的事件，它深刻地改变了舆论，那就是用超速离心法第一次测出了分子量。
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