分析单基因病应注意的几个问题

第4节　分析单基因病应注意的几个问题

一、基因的多效性

基因的多效性（pleiotropy）是指一个基因可以决定或影响多个性状的形成。在生物个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响个体发育的方式，从而决定性状的形成。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。例如苯丙酮尿症是一种遗传性代谢病，患者由于苯丙氨酸羟化酶基因突变，表现出既有智力发育障碍，也有毛发淡黄，皮肤白皙，甚至汗液和尿液有特殊的腐臭味。造成这种多效性的原因，是由于基因产物在机体内复杂代谢的结果。在生物体的发育过程中，基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应从而决定性状的形成。一方面是基因产物（蛋白质或酶）直接或间接控制，以及影响不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应，如上述的苯丙酮尿症即属于此类。另一方面是在初级效应的基础上通过连锁反应引起一系列的次级效应。例如镰状细胞贫血症，由于存在异常血红蛋白（HbS）引起红细胞镰变，这是初级效应，红细胞镰变后使血液黏滞度增加，局部血流停滞，各组织器官的血管梗塞，组织坏死，导致各种临床表现，这些临床表现都是初级效应（镰变）后引起的次级效应。

二、遗传异质性

在遗传学中，基因型决定表型，但表型相同的个体，可能具有不同的基因型，即一种性状可以由多个不同的基因控制，这种现象称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。遗传异质性与基因的多效性相反。由于遗传基础不同，有些遗传病的遗传方式、发病年龄、病情严重程度以及复发风险等都可能不同。例如先天性聋哑有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X－连锁隐性遗传三种遗传方式。属于常染色体隐体遗传的又有Ⅰ型、Ⅱ型，估计Ⅰ型有35个基因座位，Ⅱ型有6个基因座位；属于常染色体显性遗传的有6个基因座位；属于X－连锁隐性遗传的有4个基因座位。因此，常可见到两个先天性聋哑患者婚配后生出并不聋哑的孩子，就是由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致。由此可见，先天性聋哑具有高度的遗传异质性。

图4－34　遗传异质性图解

图4－34表示父亲由致病基因（aa）致先天性聋哑，母亲是由另一对致病基因（bb）致先天性聋哑，由于这对夫妇的聋哑基因不在同一座位上，故他们婚配后子代中并不出现先天性聋哑患儿。

并指除Ⅰ型外，还有Ⅱ型至Ⅴ型，它们都是由于不同的基因突变所致。成骨不全症除Ⅰ型外，常染色体显性遗传的还有Ⅱ型至Ⅳ型，并且还有常染色体隐性遗传的成骨不全症。白化病除Ⅰ型外，还有酪氨酸酶阳性的Ⅱ型，都属于常染色体显性遗传。血友病除血友病A外，还有血友病B，它们都属于X－连锁隐性遗传。遗传性肾炎除X－连锁隐性遗传的类型外，还有常染色体显性遗传的类型。抗维生素D性佝偻病除X－连锁显性遗传型外，还有常染色体显性遗传型和常染色体隐性遗传型。由此可见，遗传异质性是遗传病的普遍现象。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，将会在越来越多的遗传病例中观察到遗传异质性。

三、遗传早现

有些遗传病（通常为显性遗传病）在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象，研究表明，这种现象来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列，我们将这种早现现象称为遗传早现（genetic anticipation）。

常染色体显性遗传的肌强直性营养不良是最先被注意到有遗传早现的病种，其临床症状有肌强直和肌肉虚弱与消瘦，患者上睑下垂、面肌虚弱、颌肌和胸锁乳突肌消瘦。此病大多于青少年或成年时发病，也可发生于新生儿和幼童，且儿童患者症状更为严重，包括两侧面瘫和颌肌虚弱、肌张力减退、新生儿呼吸窘迫、喂食困难、畸形足、智力低下等。本症家系常见祖父一代患者轻微受累，父母一代患者呈现中度肌病，子女一代患者严重受累且有智力低下。发病年龄也是逐代提前。据1948年Penrose统计，亲代患者平均发病年龄为38岁，子代患者平均发病年龄只有15岁，两代患者发病年龄相差23岁。

例如前面已介绍的延迟显性遗传中的遗传性小脑共济失调（图4－10）也表现出遗传早现现象。此病发病年龄一般在35～40岁，临床表现早期为行走困难，站立时摇摆不定，语言不清，晚期为下肢瘫痪。由图4－10可见Ⅰ139岁开始发病，Ⅱ238岁开始发病，Ⅲ330岁发病，而Ⅳ123岁就已经瘫痪。

20世纪90年代以后，医学遗传学家揭示了遗传早现来自于不稳定的DNA重复序列。如1991年发现脊髓延髓性肌萎缩，即Kennedy病患者的雄激素受体基因有扩增的（CAG）_n重复序列。1992年发现，肌强直性营养不良基因DM－1含有一个不稳定的（CTG）_n重复序列。这个重复序列在传递过程中其CTG拷贝数总是增加的，而这个拷贝数也与肌强直性营养不良的病情严重程度和发病年龄密切相关。1993年3月发现，亨廷顿舞蹈病患者有不稳定的（CAG）_n重复序列，插入一种约348kD蛋白质的编码序列中，这个（CAG）_n重复序列以其长度多态性在正常人群中至少有17种等位基因，变动在11～34个拷贝之间；在亨廷顿舞蹈病患者染色体上，（CAG）_n重复序列长度显著增长，达42～66个拷贝，且与发病年龄相关。

四、遗传印记

按照孟德尔遗传定律，当一个基因从亲代传给子代，无论这个基因或染色体来自父方还是母方，所产生的表型效应应该是相同的。但临床上却发现同一基因的改变，由于亲代的性别不同，传给子女时可以引起不同的效应，产生不同的表型现象，称为遗传印记（genetic imprint－ing）。例如，亨廷顿舞蹈病患者发病年龄一般在30～50岁，但有10%左右的患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者的致病基因均由父亲遗传；由母亲遗传者，子女发病年龄多在40～50岁。囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传病，已发现某些囊性纤维化患者的两条7号染色体均来自母亲，即单亲二体性。人类的胚胎发育也有类似现象，拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的受精卵发育成卵巢畸胎瘤。

遗传印记现象已在哺乳动物和人类中确认，但对印记现象的机制仍了解很少。可能是由于基因在生殖细胞分化过程中某些等位基因受到不同修饰的结果。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。推测DNA的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。在精子和卵子中，一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。总之，基因的印记影响到性状或许多遗传病和肿瘤的发生，影响发病年龄、外显率、表现度，甚至遗传方式。对于某些不能用经典孟德尔定律解释的遗传现象，用遗传印记可以得到合理解释。

五、从性遗传与限性遗传

（一）从性遗传

从性遗传（sex－influenced inheritance）指位于常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而显示出男女性分布比例或表现程度上的差别。从性遗传与性连锁遗传的表现都与性别有密切关系，但它们是两种截然不同的遗传方式，性连锁遗传的基因位于性染色体上，而从性遗传的基因位于常染色体上。

如原发性血色病（primary hematochromatosis）是从性遗传的典型实例。本病是一种遗传性铁代谢障碍，其特征为含铁血黄素在组织中大量沉积，造成多种器官损害，典型症状是皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病三联综合征，症状发生较迟，由于铁质蓄积达到15g才出现症状，所以80%的病例在40岁以后发病。本病致病基因在常染色体上，但男性多于女性10～20倍，而且女性发病较迟，这是因为女性通过月经、妊娠和哺乳，一生可丧失铁10～35g，故难以表现铁质沉着症状。

再如遗传性早秃（hereditary alopecia），也是常染色体显性遗传病，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发，一般从35岁左右开始出现秃顶，而且男性显著多于女性，这是因为杂合体Bb男性会出现早秃，而女性在杂合体Bb时不出现早秃，只有在纯合体BB时才出现早秃。经研究表明，秃顶基因的表达受雄性激素的影响。带有秃顶基因的女性如果体内雄性激素水平升高，也可能出现秃顶。这一点可以作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标，如肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达。

（二）限性遗传

一种遗传性状或遗传病的致病基因位于常染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递，这种遗传方式称为限性遗传（sex－limited inheritance）。例如，子宫阴道积水（hydrometrocol－pos）由常染色体隐性基因决定，在隐性纯合体中，女性可以表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。限性遗传可能主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌的性别差异限制。

从上述从性遗传和限性遗传的特点可见，并非所有表现出性别差异的遗传性状或遗传病都是性连锁遗传，在常染色体遗传病中有时也可见到性别差异，应注意加以区别。

六、拟表型

拟表型（phenocopy）又称表型模拟，是指由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。例如，常染色体隐性遗传的先天性聋哑与由于使用药物（链霉素）引起的聋哑，都有相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑就是拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非由于生殖细胞中基因本身发生的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。