影响单基因遗传病分析的几个因素

根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在许多例外情况。

一、表现度

表现度（expressivity）是指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。例如，常染色体显性遗传的成骨发育不全症，它以耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱以致易于骨折为主要表现。由于表现度的不同，有的只表现蓝色巩膜；有的除表现蓝色巩膜外，还表现耳聋；严重者除三大症状全部表现外还有牙齿半透明、指甲发育不全等症状。

多指（趾）症致病基因可以表现为指（趾）数多少的不一；桡侧多指与尺侧多指不一；手多指与脚多趾不一；软组织的增加和掌骨的增加程度不一等。而这些差异既可出现在不同个体，也可出现在同一体的不同部位。

二、外显率

外显率（penetrance）是指某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。仍以多指（趾）症为例，在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人数为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20／25×100％＝80％。外显率等于100％时为完全外显（complete penetrance）；＜100％时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。当然某一基因的外显率不是绝对不变的；相反，它随着观察者所定观察标准的不同而变化。上述的多指（趾）症致病基因的外显率是以肉眼观察指（趾）的异常与否为标准的。若辅以X线摄片，就可发现因肉眼看出被认为不外显的“正常人”也有骨骼的异常。若以此为标准，则多指（趾）症致病基因的外显率将有所提高。

外显率与表现度是两个不同的概念，切不可混淆。其根本的区别在于前者阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而后者要说明的是在表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。

三、拟表型

由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型（phenocopy），或称表现型模拟。例如，常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物（链霉素）引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致。因此，这种聋哑并不会遗传给后代。

四、基因的多效性

基因的多效性（pleiotropy）是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。这方面的例子有很多。如半乳糖血症是一种糖代谢异常症，患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。造成这种基因多效性的原因，并不是基因真正地具有多重效应，而是基因产物在机体内复杂代谢的结果。可从两个方面进行分析：一是基因产物（蛋白质或酶）直接或间接控制和影响不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应，上述的半乳糖血症即属此例；二是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如，镰状红细胞贫血症，由于存在异常血红蛋白（HbS）引起红细胞镰变，进而使血液黏滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗死、组织坏死等，导致各种临床表现。这些临床表现都是初级效应（镰变）后的次级效应，这是基因多效性的另一个原因。

五、遗传异质性

与基因多效性相反，遗传异质性（genetic heterogeneity）是一种性状可以由多个不同的基因控制。例如，智能发育不全这种异常性状，可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑蒙性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。例如，临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。

六、遗传早现

遗传早现（anticipation）是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。例如，遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）综合征是一种常染色体显性遗传病，其发病年龄一般为35～40岁，临床表现早期为行走困难、站立时摇摆不定、语言不清，晚期下肢瘫痪。由图4－16可见Ⅰ139岁开始发病，Ⅱ238岁开始发病，Ⅲ330岁发病，而Ⅳ123岁就已瘫痪。在许多家系分析中，都可以发现这种遗传早现。

七、从性遗传

从性遗传（sex－conditioned inheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如，秃顶是常染色体显性遗传，是一种从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发。一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶；杂合子女性则不会表现。研究表明，秃顶基因是否表达还受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患此种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生少量雄性激素，导致秃顶基因的表达。

图4－16 遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）的系谱

再如原发性血色素病是指一种由于铁质在体内器官的广泛沉积而引起损害的常染色体显性遗传病。男性的发病率远高于女性。究其原因，认为可能是由于女性月经、流产或妊娠等生理或病理性失血导致铁质丢失，减轻了铁质的沉积，故不易表现出症状。

八、限性遗传

限性遗传（sex－limited inheritance）是指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。如女性的子宫积液，男性的前列腺癌等。

九、遗传印记

越来越多的研究显示，一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异。因此，当它们中其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记（genetic imprinting）或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。

在人类，由于遗传印记效应，一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源的影响。例如，Huntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样；如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到20岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性后代的发病年龄并不提前。其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的遗传印记效应。

十、延迟显性

杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性（delayed dominance）。例如，Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病，属于延迟显性的一个例子。

十一、X染色体失活

在Lyon假说中已述及女性的2条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的1条，即为X染色体失活（X－chromosome inactivation，lyonization），因此女性的2条X染色体存在嵌合现象。平均说来，女性一半细胞表现父源染色体，另一半细胞表现母源染色体。如有一妇女为X连锁杂合子，预期半数细胞中带有突变基因的那条X染色体失活，细胞是正常的，另外半数细胞中带有正常基因的那条X染色体失活，细胞将为突变型。但曾有报道，偶见X连锁隐性遗传的血友病或Duchenne肌营养不良男性患者的杂合子母亲也可受累，这种X连锁隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状是一种所谓“显示杂合子（manifesting heterozygote）”。这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使其大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。

十二、不完全显性遗传

不完全显性（incomplete dominance）也称为半显性（semidominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。例如，人类对苯硫脲（PTC）的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。PTC是一种白色结晶状物质，因含有N－C＝S基因而有苦涩味。有人能尝出其苦味，称PTC尝味者；有些人不能尝出其苦味，称PTC味盲者。在我国汉族居民中，味盲者约占1／10。

PTC尝味能力是一种遗传性状，尝味性状决定于显性基因T的存在，味盲性状则受其隐性等位基因t所控制。显性纯合体TT能尝出浓度在1／3 000 000～1／750 000之间的PTC溶液的苦味；隐性纯合体tt则只能尝出浓度＞1／24 000的PTC溶液的苦味，有的甚至对PTC结晶也不能尝出其苦味。杂合体Tt的尝味能力，则介于TT和tt之间，能尝1／50 000左右浓度的PTC溶液的苦味。已知纯合子味盲者tt易患结节性甲状腺肿，因此可以把PTC的尝味能力作为一种辅助性诊断指标。

十三、不规则显性遗传

不规则显性（irregular dominance）遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。换言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。但是带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。显性基因不能表达的原因还不清楚，生物体的内、外环境对基因表达所产生的影响和不同个体所具有的不同遗传背景可能是引起不规则显性的重要因素。多指（趾）症就是不规则显性的典型例子。

十四、共显性遗传

共显性（codominance）是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。例如，人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。

ABO血型（OMIM＃110300）是一组复等位基因（IA、IB和i）所控制的。这一组复等位基因均位于9号染色体上的q34位点。复等位基因来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。

MN血型（OMIM＃111300，4q28.2－q31.1）是由M和N这对等位基因所决定的，两者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。所以，基因型为MM的个体表现为M型血，NN个体表现为N型血，杂合体MN则表现为MN型血。

人类组织相容性抗原（HLA）是一个高度复杂的等位基因系统，共有7个连锁紧密的基因位点和7组复等位基因，其中HLA－A、HLA－B和HLA－C位点的复等位基因之间具有共显性关系。

了解上述经典遗传规律的例外情况，有助于我们辩证地认识问题、解决问题，最终揭示人类遗传病的奥秘。

十五、同一基因可产生显性或隐性突变

现已发现同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。如位于11号染色体短臂的β珠蛋白基因127位密码子的突变使β链的127位氨基酸从正常的谷氨酰胺变成了脯氨酸，从而形成Hb Houston，导致β＋－Houston－地中海贫血，其遗传方式为常染色体显性。而β珠蛋白基因26位密码子的突变，则使β链的26位氨基酸从正常的谷氨酸变成了赖氨酸，形成血红蛋白E（Hb E），导致β＋－E－地中海贫血，其遗传方式为常染色体隐性。类似的例子还有许多，见表4－5。

表4－5 同一基因可产生显性或隐性突变的例子

（陈莉）