第三节 急性肝功能衰竭
急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)是指患者突然发生大量肝细胞坏死,或出现严重的肝功能损害,并在起病8～24周内出现肝昏迷的一种综合征。在我国,约90%的患者是由于急性重型肝炎所致；在欧美国家,患者多由药物中毒所致。ALF自然死亡率在60%～90%,因此,如何面对ALF的挑战是对肝病内外科医生的严峻考验。传统内科治疗及单纯人工肝治疗不能根本逆转ALF的预后,20世纪80年代中期,肝移植开始应用于治疗ALF,其明显提高了这类患者的生存率。依据不同病因和受体选择标准,肝移植治疗ALF患者的一年生存率为60%～90%。换言之,肝移植已成为目前抢救这类患者唯一有效的手段,主要存在的问题是缺少合适供肝,或等不及实施肝移植。尽管努力扩大供体来源,如劈裂式肝移植、活体肝移植以及边缘供肝的应用,但仍远远不能满足临床需求。体外人工肝支持系统(artificial liversupport systems,ALSS)的应用能够暂时维持ALF患者生命,以争取时间寻找供肝进行肝移植,或经治疗后肝功能得以自身恢复,从而起到桥梁作用。
一、病因
急性肝衰竭病因较多,常见者为病毒性肝炎及药物,病毒性肝炎和药物性肝损害占已右原因的80%～85%,其他病因如毒素、代谢性疾病、血管因素等少见。部分病因不明。
(一)病毒感染 肝炎病毒感染是急性肝衰竭最常见病因,在某些地区,高达90%,尤其是乙型肝炎病毒(HBV),其次为HAV和HCV感染,HAV致急性肝衰竭预后相对较好, HBV感染合并HDV感染率低于10%,但是HBsAg阳性的暴发性肝衰竭患者中,1/3合并HDV感染,HDV可能起到促进HBV发生急性肝衰竭的作用。在某些地区,戊型肝炎病毒是急性肝衰竭最常见病因,妊娠妇女戊型肝炎病毒引起急性肝衰竭病死率高达20%,其他非嗜肝病毒如EB病毒、CMV、单纯疱疹病毒、埃可病毒、B19细小病毒等,在某些情况下也会引起急性肝衰竭。
(二)药物 药物是引起AHF的常见原因。肝脏在药物代谢中起极其重要作用,大多数药物在肝内经过生物转化而清除。肝脏的损害可以改变药物的代谢、生物效应及毒副作用,而药物本身及其代谢产物对肝脏也可造成损害。
对肝有损害的药物较多,只要在出现损害时及时处理(减量或停药)一般不引起AHF。引起AHF最常见的药物是扑热息痛(paracetamol)、苯妥英(phenytoin),吸入麻醉剂如氟烷(halothane)二氯丙烷(dichlorpropane),非类固醇抗炎药等。摄入毒蕈造成AHF及多个器官功能衰竭也不罕见。
(三)妊娠 AHF与妊娠有关的是两种情况：一是病毒性肝炎引起,前已述及；二是妊娠脂肪肝,不常见。
(四)严重创伤、休克和细菌感染 严重外伤、休克和感染合并微循环障碍、低血流灌注状态时,随着时间延长常导致MSOF。动物实验证明,脓毒血症导致肝、肾的ATP水平减低,能量代谢障碍。这种变化以肝脏出现最早、程度最严重,ATP水平在肝内半小时即降至正常的17.2%,肾此时仍保持有43.4%,而肺无明显变化。严重的MSOF时肝脏是关键的中心器官,虽然直接死因常为呼吸衰竭。早期支持肝脏功能的治疗有利于降低MSOF的病死率。
(五)其他 引起AHF的病因还有：肝外伤、较大面积的肝切除、缺血性肝损害及淋巴肉瘤,罕见的有急性Wilson病及Budd-Chiari症候群等。
急性肝功能衰竭的发病机制错综复杂。不同病因引起急性肝衰竭的发病机制可不一样。肝炎病毒所致者,系因病毒对肝细胞具有直接杀伤的作用。由某些药物所诱发的,则可能涉及其在体内的代谢产物,后者可能通过与肝细胞内的巨分子成分结合而使肝细胞受损。毒蕈如瓢蕈、白毒伞、粟茸蕈等含α、β和γ瓢蕈毒,主要损害肝、脑、心、肾等脏器,以肝损害最明显。肝血管突然闭塞显然是因肝的缺血、缺氧而发生急性肝功能衰竭。至于其他病因引起肝细胞损害和功能不良的原理则迄今不明。
二、临床表现
(一)病史 详细询问病史,了解患者有无病毒性肝炎、胆汁性肝硬化、酒精中毒、药物中毒、工业毒物中毒等病史。
(二)症状和体征 急性肝功能衰竭的临床表现以起病急、黄疸迅速加深,在起病2周内出现不同程度的肝性脑病为特征。
1.消化系统症状 食欲低下,逐渐发展为厌食、频繁恶心、呕吐、腹胀。
2.黄疸 大多数患者出现黄疸。黄疸一旦出现,往往逐渐加深,每日上升幅度往往超过34～51μmol/L(2～3mg/dl)。但也有黄疸较轻甚至无黄疸表现的。
3.神经系统症状 最早出现的是性格的改变,以后可出现扑翼样震颤、阵发性抽搐等,并逐渐进入昏迷。晚期各种反射迟钝或消失、肌张力降低；如果脑干功能受抑制,可出现呼吸和循环衰竭。肝性脑病从轻微的精神改变到深昏迷分为四期。
4.肝脏缩小 急性肝衰竭患者由于肝细胞大块坏死与融合,结缔组织收缩,肝脏进行性缩小。
5.肝臭 可早期出现,类似腐烂水果的气味。
6.出血 肝衰时,凝血因子合成减少。当肝细胞大量坏死时,释放凝血活酶样物质,肝炎病毒或抗原抗体复合物可引起微血管内皮损伤,导致称散性血管内凝血。有时肝衰合并急性胃黏膜病变,引起上消化道出血。
7.感染 患者抵抗力低下,易并发感染。临床以呼吸道与泌尿道感染多见。
8.急性胰腺炎 急性重症肝炎患者可并发出血性坏死性胰腺炎,与病毒的直接作用、肾上腺皮质激素及利尿剂的应用等有关。
9.肝肾综合征 急性肝衰竭患者常并发进行性、功能性、肾前性肾功能不全。临床表现为少尿、无尿和氮质血症,尿内出现颗粒管型和细胞管型,肾小管功能良好。
10.电解质紊乱 急性肝衰竭可发生低血钠和低血钾,但低血钾的出现要比低血钠早。低钠血症的原因与肾脏排泄水分的功能障碍,造成血液稀释而致血钠降低。低血钾与Na+-K+-ATP酶活性下降有关。此外因钾盐摄入少,呕吐,使用利尿剂等也是造成低钾的原因。另外,患者还可能有低镁和低钙血症。
11.低血糖症 低血糖症的出现可引起昏迷。其机制可能与糖异生障碍等有关。
三、实验室及其他检查
(一)凝血酶原时间测定 如较正常延长1/3以上可助诊。
(二)胆红素测定 如迅速进行性升高,提示预后险恶。
(三)谷丙转氨酶 常明显升高。当胆红素明显升高而转氨酶迅速下降,呈“分离”现象时,提示预后不良。
(四)血清白蛋白 最初在正常范围内,如白蛋白逐渐下降,则预后不良。
(五)甲胎蛋白 在肝细胞坏死时常为阴性,肝细胞再生时转为阳性。
(六)乙型肝炎核心抗体—IgM(抗HBc-IgM) 由HBV引起的急性肝功能衰竭者检测抗HBc-IgM阳性。
四、并发症
(一)脑水肿 有报道半数死亡患者的病理解剖中有脑水肿、脑组织肿胀、脑回纹变平、硬脑膜绷紧、脑室扩大、脑重量增加,20%～30%伴脑疝。瞳孔扩大、固定和呼吸变慢、视神经乳头水肿都是脑水肿的表现,肝昏迷有锥体束征及踝阵挛时已有不等程度的脑水肿。其发生机制为：①血-脑屏障崩解,源起于脑微血管内皮细胞的紧密连接破裂；②脑细胞内线粒体的氧化磷酸化能力减低,导致钠泵功能衰退；③毒素和低氧引起细胞毒性使细胞的渗透压调节功能丢失；④细胞外间隙有扩大；⑤脑血管内凝血时有微血栓。当颅压增高时,脑血流量及氧耗量减低。
(二)凝血障碍和出血
1.血小板的质与量的异常 血小板计数常小于80×109/L。死亡者的血小板数比存活者更低,分别平均为57×109/L与98×109/L。在暴发性肝衰竭血小板常较正常为小,凝聚时所含ADP浓度也低,电镜可见空泡、伪足、浆膜模糊、微管增加。无肝性脑病者血小板功能正常。血小板减少的原因有：①骨髓抑制；②脾功能亢进；③被血管内凝血所消耗。
2.凝血因子合成障碍 纤维蛋白原,凝血酶原,其他凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ均在肝内合成。暴发性肝衰竭时,血浆内所有这些凝血因子均见降低,其中因子Ⅶ的半衰期仅2h,比其他因子均短,它的减少发生早而显著。只有因子Ⅷ在肝外合成,在暴发性肝炎反见增高,在毒蕈引起的暴发性肝衰竭为正常。凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长,凝血酶时间延长反映纤维蛋白单体聚合。
3.弥散性血管内凝血伴局部纤溶 血浆内的血浆素原和其他激活物质均低而纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物增加,坏死融合区纤维蛋白沉积比肝窦内更多。以上提示暴发性肝衰竭有弥散性血管内凝血伴局部继发性纤溶,它的发生机制有：①是肝细胞坏死的直接结果；②内毒素激活凝血因子Ⅻ；③为伴发的感染所激发。输入凝血酶原复合物会加重已发生的弥散性血管内凝血。
常见的出血部位有皮肤、齿龈、鼻黏膜、球结膜、胃黏膜及腹膜后。
(三)感染 呼吸道感染占感染的首位。常由于昏迷、咳嗽反射消失、换气不足而发生肺炎。留置导尿管易致尿路感染。感染的原因常是由于：①多核白细胞的单磷酸已糖通路受抑制；②免疫功能障碍；③血清补体水平低；④补体缺乏引起调理素纤维结合蛋白缺陷。而Kupffer细胞功能并无明显障碍。
(四)肝肾综合征 是病死率最高的合并症。死亡直接原因,大部分是肾外综合因素,如肝性脑病、严重感染、出血、脑水肿、脑疝及电解质严重紊乱；小部分是由于氮质血症、肾功能衰竭。强烈利尿和滥用药物常是此病的促发因素。作为HF的并发症,肝肾综合征很少单独存在。
(五)酸碱失衡(ABD) 在肝细胞缺氧情况下,酸性产物形成增多并积蓄,致肝细胞内pH值降低。但HF病人的细胞内酸中毒常与细胞外碱中毒并存,这是由于低氧血症、血氨升高等导致呼吸中枢兴奋,呈过度换气,常有原发性、呼吸性碱中毒,以及由于脱水剂、利尿剂和碱性药物的不适当使用,加上呕吐、摄入减少等易合并代谢性碱中毒。如果有某些其他因素如缺氧使血中丙酮酸、乳酸和磷酸根(实际上为血中未测定阴离子)升高,又可并发代谢性酸中毒而发生三重酸碱失衡(triple acidbase disorder, TABD)。但碱血症是HF时ABD的主要改变。
(六)低血糖 40%患者有严重低血糖,即<2.2mmol/L,尤其常见于儿童。低血糖常是肝细胞坏死,细胞内糖原丢失、糖释放及糖异生发生障碍,调节糖代谢的激素如胰岛素、胰高糖素及生长激素在低血糖发生机制中均有作用,特别是胰岛素灭活有障碍使血浆内浓度增高。低血糖可加重肝昏迷及脑损伤以至于成为不可逆。
(七)通气障碍、低氧血症及肺水肿 低氧血症的存在不一定伴有明显的肺部并发症,它可以危害脑功能及产生混合性脑损害。低血压加重低氧血症,长时间缺氧抑制呼吸中枢,影响通气功能。肺水肿、脑水肿会进一步加剧低氧血症对脑干的抑制。
五、处理
急性肝功能衰竭进展急骤,临床表现多种多样,常伴有全身微循环障碍,可出现多脏器功能衰竭,因此应及时有效地采取各种监护和复苏措施。其治疗原则是加强支持疗法,维持各脏器功能,及早识别和治疗各种并发症,为肝再生提供时间和条件。
(一)加强监护 包括每12小时做一次血红蛋白、白细胞及其分类、血小板、尿素氮、肌酐、电解质测定；定期检测网织红细胞、凝血酶原时间,部分凝血活酶时间、胆红素、转氨酶、淀粉酶、白蛋白、碱性磷酸酶、纤维蛋白原等。有条件的应给予连续双极脑电图(EEG)记录或视觉诱发电图。出现EEG异常的加剧往往合并突然临床恶化,此时应测血糖,如发现低血糖,静脉输注葡萄糖可使EEG迅速改善；如无改善,应考虑颅内压升高和脑水肿所致。
(二)支持治疗
1.供给足够热卡 每日总热量成人应在5～6.7kJ(1200～1600kcal)左右,临床上多给10%～20%葡萄糖,同时配给氨基酸。
2.血制品应用 鲜血浆及白蛋白均有扩容、改善微循环,提高胶体渗透压,防止脑水肿及腹水形成,亦有一定促肝细胞再生作用。血浆还有补充凝血因子、调理素和补体功能,每周2～3次应用,效果较好。
3.支链氨基酸应用 有利于改善神志及促肝细胞再生作用。
(三)抗病毒治疗 目前主要选用干扰素和阿糖腺苷或两种药物联合应用。推荐剂量和用法：干扰素每日3×106 U,肌注,7～10天为一疗程。阿糖腺苷每日10mg/kg,肌注,共用7天,以后减量至每日5mg/kg,18～21天为一疗程。
(四)胰高血糖素-胰岛素(G-T)疗法 有促进肝细胞再生,阻止肝细胞进一步坏死和促进修复的作用。用法：胰高血糖素1～2mg,胰岛素10～20U加入10%葡萄糖液500ml内静脉滴注,每日1次,疗程一般10～14天。
(五)调节免疫功能 调整免疫功能可防止肝细胞坏死,促进肝细胞新生,胸腺肽每日20mg加入10%葡萄糖内静脉滴注,疗程10～60天。对黄疸急剧加深,肝性脑病Ⅰ～Ⅱ度,肝尚未明显缩小有脑水肿征象者早期使用强的松龙10～15mg,每日1次或地塞米松每日5～10mg静脉滴注,连用3～5天,见效时停用,病情恶化也不要再用。采用早、小、短的方法可以避免激素诱发的出血、感染,而保留其治疗作用。
(六)前列腺素E(PGE) 具有保护肝细胞、稳定溶酶体膜和防止肝细胞坏死的作用,并能调节cAMP/cGMP的比例,有利于调整机体免疫应答,还具有扩张血管、抑制血小板聚集,改善微循环作用。用法：PGE1每日50～150μg,加入10%葡萄糖250～500ml,2～3小时缓慢静脉滴注,10～30天为一疗程。滴注中多有发热、腹痛、腹泻、呕吐等副反应,皆为一过性。发热、有炎症性病灶、妊娠、青光眼时禁用。
(七)腹水及腹水感染的治疗 应限制食盐及补液,给高蛋白饮食(有肝性脑病时例外)。早期试穿探明腹水的性质,补充新鲜血浆、白蛋白,适当使用安体舒通,3～5天反应不佳时,可加大剂量或间歇使用双氢克尿噻,使腹水慢慢地消退。原则上不用速尿,在自身腹水不能回输时不可大量放腹水。腹水感染常见,但临床表现多不典型。治疗原则是选用广谱而对肝肾无毒性的抗生素,如氨苄青霉素每日4～8g,分2次静滴。
(八)肝性脑病的治疗 如给予左旋多巴、输入富含支链氨基酸溶液、降血氨等(详见肝性昏迷章节)。
(九)肾功能衰竭的治疗 防重于治(详见急性肾功能衰竭章节)。
(十)出血的治疗 针对性的补充凝血因子；酌情输新鲜血、血浆或白蛋白,亦可应用凝血酶原复合物或凝血酶等；口服甲氰咪胍对抗H2受体,防止胃出血等。
(十一)改善微循环,促进肝细胞再生
1.莨菪碱 654-2 40～80mg加于葡萄糖液或低分子右旋糖酐250～500mg静脉滴入,每日1～2次。烦躁不安者静脉滴注东莨菪碱0.6～1.2mg,每日1～2次。病情缓解后用654-2或莨菪浸膏片口服。该药有改善微循环、对抗乙酰胆碱、调节免疫功能等作用。
2.小剂量肝素 每次1mg/kg,每日2次静滴,至黄疸明显消退,病情稳定后停用。疗程一般1～2周,应用过程中,要定期检测凝血酶原时间、血小板、纤维蛋白原。但也有人提出肝素用于治疗急性肝衰时不能减轻凝血因子的消耗,故不提倡作常规治疗。
3.潘生丁 剂量每日5～8mg/kg,给予最大量不超过每日300mg,分次鼻饲。本药除具有抑制血小板聚集作用,尚有抑制免疫复合物形成的作用。在DIC后期,血小板明显降低时宜暂停用。
4.血制品 在活跃微循环及抗凝治疗的同时,应积极提供肝细胞再生的基质,可输入白蛋白,每次用量为10～25g,可与血浆交替输入,合并感染者,血浆用量可稍大。
5.低分子右旋糖酐 用于治疗的前数日,可每日输入1次,每次5～10ml/kg。
(十二)肝源性脑水肿的治疗 脑水肿是肝性脑病的一个突出表现,是重要的肝外损害,但临床上早期诊断比较困难,常被原发病症状掩盖而忽视。加之过多输液或使用谷氨酸钠及其他含钠药物,更易促进脑水肿的发生和发展,致使脑疝而死亡。是病程早期主要的死亡原因,所以必须采取适当措施,如控制液体输入在每日1500ml左右；保持呼吸道通畅使其有效的氧疗(吸氧浓度29%～33%为宜)；抬高头部保持10°～30°上倾位(该体位可使颅内压降低0.8kPa),改善静脉回流；高热者及时给予头戴冰帽,物理降温,减少脑耗氧量；给予甘露醇脱水防止肺水肿及心力衰竭等,按1～2g/kg,每日4～6小时1次为宜。
(十三)肝源性肺水肿的治疗 肝源性肺水肿的发生是由于肝衰时对肠道分泌的肠血管活性肽(VIP),不能经肝脏灭活,则导致肺血管内肠血管活性肽(VIP)含量增高,使肺小动脉扩张,血浆水分外渗后而发生肺水肿或ARDS。治疗方法除PEEP供氧外,应及时给以10%葡萄糖250ml加雷及亭10mg(或苯苄胺20mg)静滴,可有效改善肺内A-V短路,使肺水肿得以有效治疗和预防。
(十四)电解质紊乱 病程早期常有呼吸性、代谢性碱中毒,宜补充氯化钾、精氨酸。长期服用安体舒通,尤其与氨苯喋啶联用易发生高血钾,应注意防治。低血钾亦常见,多系稀释性,治疗原则为限制水分摄入而不是补充氯化钾。
(十五)肝移植-胎肝细胞输入 近年国外报道肝移植治疗Wilson氏病暴发性肝衰竭成功,北京、沈阳、日本等报告用人胎儿肝细胞静脉输入治疗急性重症肝炎,有一定疗效。
(十六)生物性人工肝 1974年英国有人报道应用活性炭颗粒进行血液灌洗治疗急性肝衰获得满意疗效,除能降低血氨外活性炭能吸附许多芳香族氨基酸,但也可吸附血小板及白细胞,而并发出血。近年来用经过改进的人工肝,尤其是活性炭吸附与聚丙烯腈薄膜血液透析,半透膜把血液与透析液隔开,血液中的中小分子毒性物质借助于浓度差可以弥散至透析液中,从而达到清除血液内毒性物质的作用,对治疗急性肝衰取得一定疗效。
(十七)交换输血 目的在于净化病人循环血中有毒物质和补充一些被损害肝脏不能合成的物质。血浆蛋白包括免疫球蛋白及红细胞在受血者体内可保存较长时间,有人认为输血如同液体组织移植。所用血液的保存期不得超过1d。交换输血常用量1～2L(有人用到5L),每日或隔天1次,重复2～5次。有可能发生转氨酶、胆红素及Pa一过性升高,但能逐渐恢复正常。此法在我国未见大宗病例报道。
(十八)血浆置换 将病人血液通过血浆分离器分离出血浆,再用健康人新鲜血浆置换,即混入病人红细胞后再输回患者,从而达到清除血液内所有的毒素,尤其是与蛋白质结合的毒性物质,同时也补充凝血因子及人体必须的其他物质。应用表明血浆置换能明显改善肝昏迷患者的神志,但并不提高存活率。为了解决大量血浆的需求和防止其他病毒的重叠感染,有人把分离出的血浆经吸附剂灌洗后再输回患者体内。这种血浆灌流的办法避免了吸附剂与血液有形成分之间的接触,提高了血液相容性和吸附能力,并扩大了吸附范围。临床应用结果证明,它虽能改善肝功能衰竭患者的症状和体征,但并无显著的疗效,对病毒性AHF的应用前途是有限的。
(十九)肝脏移植 已经证实肝移植是治疗急性肝功能衰竭最有效的方法,肝移植已使急性肝衰竭患者存活率大大提高,存活率达70%。但在肝移植之前,应明确该患者有无自发性恢复的可能性,以及考虑手术风险和长期应用免疫抑制药的问题,对有肝移植指征的患者,应及时进行。同时,也应掌握其禁忌证,尤其是不可逆的脑损伤,活动性的肝外感染存在,以及多器官功能衰竭等。
(二十)抗内毒素治疗 急性肝功能衰竭宜并发内毒素血症,内毒素可进一步加重肝损害,针对性治疗具有重要意义。从控制肠道细菌,减少内毒素产生,促进内毒素排出等几个方面治疗。
1.控制肠道细菌 新霉素为新霉素B和新霉素C的混合物,口服吸收很少,在肠道内浓度高,减少肠道细菌产生氨。0.5～1g口服4/d。硫酸巴龙霉素和新霉素类似。甲硝唑：为合成类硝基咪唑类衍生物,针对肠道厌氧菌感染。200～500mg口服1/8h。肠道不吸收的磺胺类药物：抗菌谱广,能抑制多种革兰阳性及阴性细菌生长和繁殖。包括磺胺脒2g口服4/d,琥珀磺胺噻唑(琥珀酰磺胺噻唑)1～3g口服4/d。
2.减少内毒素吸收 果糖：为人工合成不吸收的含酮双糖,可降低肠道的pH值,促进肠道毒物排泄,改变肠道菌群,具有抗内毒素作用。15～30ml口服1～3/d。十六角蒙脱石(dioctahedral smectite)：为硅酸铝土类物质,主要成分是双八面体蒙脱石,具层纹状结构及非均匀性电荷分布,对消化道内病毒、细菌、毒素有较强的吸附能力,降低体内的内毒素。1～2袋,冲服1～3/d。
3.促进内毒素排泄 硫酸镁口服很少吸收,在肠道内形成高渗状态,刺激肠道蠕动,排出有毒物质。10～20g与100～400ml水同时服用,不能长期应用,容易引起电解质紊乱。其他如甘露醇合剂、大黄、番泻叶、麻油等都有一定的临床应用价值。
(二十一)高压氧 对急性肝功能衰竭有较好疗效。
(董乐凤)
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