全身麻醉剂

全身药麻醉剂是化学结构大不相同的一大类药物，它们都能够引起可逆性的意识丧失（loss of consciousness，LOC），长期以来其作用机制一直是个谜。现在，为数不多的重要分子靶逐渐呈现出来，分子水平的药物作用也慢慢变得清楚。寻找这些分子和麻醉剂引起LOC之间的关系，是一个巨大的挑战。但是，了解正常睡眠的特征，对我们也有帮助，可以帮助我们了解这些全身麻醉剂是如何工作的，以及它们如何影响神经元通路。最近的工作提示，丘脑以及调节丘脑活动的神经网络，是了解全身麻醉剂如何作用从而导致LOC的关键［1］。

每年有上千万病人接受全身麻醉剂，药物把人的宝贵属性——意识给抹掉了。麻醉医生能够诱导出安全、可逆的LOC。对病人来说，这是一件无可比拟的和有价值的事，但它也造成了长期以来令人困惑的药理学难题：这样一群结构上各不相同的药物，从最简单的惰性气体——氙，直到复杂的巴比妥药以及甾体激素，都产生共同的终末效应，这是为什么呢？从定义上看，所有的全身麻醉剂都引起人类的LOC，而麻醉效果至少可以分成5个等级。然而对某一麻醉剂来讲，能够达到LOC的浓度，其范围是明确界定的（图15-1）。最强效的静脉麻醉剂如异丙酚（propofol），它在低微摩尔（submicromolar）浓度时有效；效力最差的气体物质，例如一氧化氮（NO），它的有效浓度在毫摩尔浓度范围。但是，这些麻醉剂使病人从有意识状态转换到无意识状态，都是突然发生的，其浓度变化大概只有0.2个对数单位，也就是1.6倍左右。这些全身麻醉剂有没有一个可以用来解释其何以能够引起这样突然的意识和无意识状态转换的共同机制呢？这里要讨论的就是实现这个惊人现象的分子机制及神经元机制。首先我们要归纳一下最重要的麻醉靶的分子材料；然后回顾功能方面的证据，这些证据将用于讨论麻醉剂引起LOC和自然睡眠之间的相似性，并且讨论全身麻醉剂可能作用在哪些特定的神经元通路上［1］。

图15-1　人类意识丧失发生在非常狭窄的麻醉剂浓度范围内，这与啮齿类翻正反射的丧失成相关关系（彩图见图版此处）

（a）麻醉剂诱导LOC的浓度-反应曲线是非常陡峭的。许多因素，包括遗传变异性、药物动力学、年龄，倾向于扩展群体的浓度-反应曲线，特别是，如果把年龄因素考虑在内则可以看到，对某一麻醉剂而言，意识和无意识状态之间的转换发生在一个非常狭窄的浓度范围内。本图数据根据两个研究工作，病人按照年龄分类，七氟烷资料的病人年龄是18～39岁，异丙酚资料的病人是17～49岁。（b）引起人体LOC的麻醉剂浓度（测试方法是受试者不再能对指导语加以应答）和引起大鼠及小鼠翻正反射丧失的麻醉剂浓度两者的相关。给出的浓度是生理盐水中的毫摩尔浓度，温度37℃。对于静脉麻醉药物，已经把蛋白质结合的影响考虑进去了。（图引自［1］）

当人被麻醉的时候，我们期望他意识消失。但意识是否一定消失？虽然麻醉无疑引起了一个人不反应、记忆丧失，但是在多大程度上可以引起无意识状态很难确定。例如，某些麻醉剂作用于近中线脑皮层的一些区域，取消了行为反应性，但不一定取消意识。当位于后顶叶的复杂脑区失活时，无意识状态很可能会产生。当麻醉剂在脑后部复合体造成了功能性失连接，中断了皮层的信息沟通，引起了整合丢失时，或当它导致了双稳态、刻板反应，造成了信息能力的丧失时，意识就消失了。因此，麻醉剂似乎是由于阻断了脑的整合信息功能，因而引起无意识状态［2］。

关于意识是如何在脑内产生的，仍不清楚。然而近两个世纪以来，虽然我们无知，却不妨碍我们在外科手术时应用全身麻醉剂来常规地熄灭意识。不幸的是，每1000～2000例手术中，有一个病人可以暂时地恢复意识；甚至在整个手术期间，病人可以保持意识。造成病人这种手术间期的觉察，部分地是由于我们评价意识水平的能力仍然有限。然而，我们已经在一般性原则方面取得了一些进展，不论是在鉴定麻醉剂如何产生无意识状态方面，还是在麻醉剂为何偶然失效方面［2］。

造成全身麻醉的分子化学多样性，是与它们的广泛生理学效应相匹配的。很少几个效应是所有全身麻醉剂共有的。全身麻醉剂特点中最令人感兴趣的是，它们都能够引起可逆的LOC；而当高浓度的时候，在人类和其他高等动物中出现对疼痛刺激不反应的状态。当试图了解其作用的基本机制时，这两个终点有其优越性，因为鉴定它们是直截了当的，而且是比较容易确定的，至少对人类来讲是如此。例如，给予受试者一个有意义的指导语：“张开眼睛。”而如果他不能够应答，这就很好地表明了LOC的到来。这种测试方法避免了复杂的哲学讨论，例如关于意识本身的性质到底是什么。对疼痛刺激不能够反应这一点可以重复应用，很少有含混之处。把这些终点延伸到其他动物是有问题的，因为我们不能够问动物：“你是不是有意识？”然而一个多世纪以来，动物翻正反射丧失（loss of the righting reflex，LORR）被作为一个有效的替代性检测指标。图15-1所提供的数据显示，在人类的LOC和动物的LORR之间，有很好的相关性，而且在广阔的浓度范围里，浓度大小可以超过5个阶次（约0.001～100 mmol/L）。类似地，在防止疼痛刺激引起运动反应所需的浓度方面，人和大鼠或小鼠相比，也有很好的相关性。其他许多麻醉剂的终点也得到研究，主要是由它们的临床相关性。有无数的研究报告报道了麻醉剂对心血管、呼吸、呕吐、镇痛、学习和记忆丢失等的影响。只有记忆缺失效应似乎是所有麻醉剂都有的特征性特点；然而对于记忆的影响，不同麻醉剂之间在性质上有相当的差异，这依赖于用什么样的实验测试方法来测试记忆。虽然这些对于记忆的效应具有相当的重要性，不论对神经科学还是对临床医学，但当前对它们的了解还很少，本章将不作讨论［1］。

临床上，在低镇静剂量的时候，麻醉剂引起一种类似醉态的状态，伴有镇痛、记忆缺失、扭曲的时间知觉、人格解体、睡眠增加等。再稍高一点剂量时，病人不能够应答指令进行运动，这时他被考虑是处在无意识状态了。无意识状态的这种行为学定义，在160年前就已经在麻醉中应用。这种方法虽比较方便但有缺点。例如，虽然没有无意识状态，但不反应可以发生。当做梦时，我们有鲜活的意识经验，但是脑干的抑制作用导致不反应，这引发了肌肉麻痹。类似地，麻醉时用来防止不必要运动的麻痹药物，并没有把意识去掉［2］。

由于影响了实现决定判断的脑区，某些麻醉剂可以损坏一个人反应的随意性。对于大体地失活脑的麻醉剂来说，这并不是一个问题；但是对于分离麻醉剂如氯胺酮来说，可能就成为问题了。小剂量氯胺酮引起人格解体、身体外（out-of-body）经验、遗忘、丧失服从指令的动机。更大一点剂量的时候，氯胺酮引起一种特征化的状态，眼睛睁开，脸孔处于一种失连接的茫然凝视。神经成像学材料显示，脑局部代谢变化呈现复杂的型式，包括前扣带皮层和基底神经节执行回路的失活（见图15-6）。类似的睁眼不反应，在双侧前扣带回损伤时的运动不能哑症（akinetic mutism）中也存在。至少在某些情况下，病人了解你的问题，但不能够回答你。事实上曾有一个大范围额叶损伤的女病人，她临床上呈不反应性表现。当向她发出指令，要求她设想在打网球或在室内走路时，她显示出了与健康人没有区别的皮层激活形式。综上看来，临床上的不反应性，并不一定与无意识状态是同义的［2］。

当剂量接近无意识状态阈值时，某些麻醉剂可以阻断工作记忆。这时，病人不能够反应，因为他们立即忘记了怎么做。麻醉剂剂量更高一点的时候，引起深度记忆缺失。有一种技术叫“游离前臂技术”，应用这种技术的时候，把一个止血带绑到手臂上，然后诱导全身麻痹。在麻痹前手能运动，但身体其他部分是麻痹的。这种试验显示，全身麻醉的病人有时候能够用手势信号讲话，但手术后却否认曾经清醒过，可见逆向性遗忘并不能证明无意识状态［2］。

然而在麻醉的某些水平，在行为不反应性和EEG变成平坦（表示脑电活动停止，这是脑死亡的指标之一）之间，意识一定会消失。因此，运用脑功能监视器可以改进麻醉时的意识评价。例如，有一种叫作双谱指数（bispectral index）监视器，它记录前额叶EEG信号，把复杂信号减少到单个数字，该数字随着时间追踪病人的麻醉深度。这种设备可以帮助监视麻醉的进行，可以减少病人在手术期觉察的情况。但是这仍然受到限制，仅能直接表明存在或不存在意识，特别在麻醉转变点的时候。前述的游离前臂技术显示，个别病人在外科手术中仍然可以觉察而且反应，虽然双谱指数值提示，他们已经不能这样了。这或者因为EEG还不足以灵敏地检测实现意识的神经过程，或者因为我们还没有完全了解应该如何去检查［2］。