出生缺陷的病理生理学

一、出生缺陷的发生因素

（一）遗传因素与出生缺陷

许多先天畸形的原因已经明确，但还有多达50％的先天畸形尚不清楚其原因。遗传因素引起的出生缺陷包括染色体畸变及单基因突变（表14－3）。

表14－3 出生缺陷的原因

1.染色体畸变 染色体畸变是6％可识别先天畸形的原因。一般而言，常染色体任何可被检测到的不平衡，如重复、缺失、三体、单体等都将引起严重的结构和发育上的畸形，导致妊娠早期的流产；常见的染色体畸变引起的疾病如Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、猫叫综合征等。遗传不平衡是导致这类畸形发生的原因。

2.单基因缺陷 所有先天畸形中的7％～8％是由于单基因突变引起的（表14－4），部分病例仅涉及单器官的畸形，但也可以引起涉及多系统、多器官的多发性畸形。确定单基因缺陷与先天缺陷的关系，不仅有助于了解畸形发生的机制，对于正确的遗传咨询也非常重要。

表14－4 常见出生缺陷的遗传方式

3.多基因遗传 绝大多数出生缺陷是多基因遗传的，包括一些累及心脏、中枢神经系统、肾脏的单一畸形。在这种情况下，基于流行病学的研究可以得到经验风险。因此，对于已经生有1个患儿的夫妇再生育时可以得到再发风险的评估。

（二）环境因素与出生缺陷

环境因素的致畸作用早在20世纪40年代就已被确认，能引起出生缺陷的环境因素统称为致畸剂。影响胚胎发育的环境有3个方面，即母体周围的外环境、母体的内环境和胚体周围的微环境。这3个层次的环境中引起胚胎畸形的因素均称为环境致畸剂。外环境中的致畸剂有的可穿过内环境和微环境直接作用于胚体，有的则通过改变内环境和微环境而间接作用于胚体。环境致畸剂主要有生物性致畸剂、物理性致畸剂、致畸性药物、致畸性化学物质和其他致畸剂。

1.生物性致畸剂 包括各种传染性病原体，特别是病毒。虽然胚胎或胎儿对这些微生物的侵袭有一定的抵抗力，但有些可导致流产，有些则产生出生缺陷或疾病。有些致畸微生物可穿过胎盘屏障直接作用于胚体，有些则作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等，或干扰胎盘的转运功能，破坏胎盘屏障，从而间接地影响胚胎发育。目前已经确定对人类胚胎有致畸作用的生物因子有风疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫、梅毒螺旋体等。

（1）风疹病毒（rubella virus）：是传染性致畸剂最突出的例子。前4周受感染，致畸危险为61％，5～8周时为26％，9～10周时为6％。风疹病毒诱发的出生缺陷除白内障外，还有耳聋（破坏内耳柯蒂器）和心脏畸形（动脉导管未闭、心房和心室间隔缺损）。此外，偶尔有脉络膜视网膜炎、青光眼、小眼、小头、智能发育不全和牙釉质缺损等。上述这些畸形的发生与胚胎在不同发育时期受病毒感染有关。在妊娠第6周感染病毒，则产生白内障；第9周感染产生耳聋；第5～10周感染引起心脏畸形；第6～9周感染引起牙釉质缺损；第4～6个月感染引起中枢神经系统的异常。

（2）水痘病毒（chickenpox virus）：妊娠头16周感染水痘病毒可致畸，包括眼的缺陷如白内障、小眼球、视神经萎缩及脑损伤和肢体发育不全等。分娩前4天孕妇感染水痘病毒，可导致20％的新生儿死亡。

（3）巨细胞病毒（cytomegalovirus）：巨细胞病毒感染主要损害中枢神经系统，产生小头、脑积水、微小脑回、小脑发育不全、脑软化、脑钙化和脑的囊性损害等畸形。除中枢神经系统外，亦有报道各种眼的异常（如脉络膜视网膜炎、视神经萎缩）、先天性心脏病、脐疝、腹股沟疝、畸形足、腹直肌分离和肝脾大。本病通常是致死性的，存活的病例则因脑膜脑炎而有严重的智能发育不全。由于妊娠妇女感染巨细胞病毒无可见的症状，故尚无法知道胚胎发育早期或晚期感染有何差异。可能在妊娠早期（头3个月）感染时，胚胎不能存活而引起流产，而在妊娠后期感染，则发生上述畸形。进行病毒分离和尿中脱落细胞查找病毒包涵体，均可证明感染的存在。

（4）弓形虫（toxoplasma）：弓形虫感染主要表现为眼的疾患，90％有脉络膜炎，50％～60％有癫 、小头和脑积水。即使感染得到控制，也常遗留眼或脑的损害。弓形虫在我国孕妇中感染率不太高，但易感者多，免疫者少，是一种重要的致畸微生物。弓形虫可能在我国微生物致畸因素中居于首位，应当引起重视。

（5）除上述几种比较肯定致畸的生物因素外，还有母亲感染单纯疱疹病毒、亚洲流感病毒、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、麻疹病毒、柯萨奇病毒等病毒和梅毒螺旋体引起胎儿出生缺陷的报道。单纯疱疹病毒的感染通常发生在妊娠晚期，可能大多数在临分娩时。在出生前数周被感染的胎儿有小头、小眼、视网膜发育异常、肝脾大和智能发育不全等表现；如分娩时胎儿在母体产道中受感染则发生炎症反应（如脉络膜视网膜炎）。

2.物理性致畸剂 目前已确认的对人类有致畸作用的物理因子有射线、机械性压迫和损伤等。另外，高温、严寒、微波等在动物确有致畸作用，但对人类的致畸作用尚证据不足。

（1）辐射中离子电磁辐射有较强的致畸作用，包括α、β、γ和X射线，其致畸作用与各射线的穿透力有关。日常，人们都或多或少地接触射线，有的人还因居住环境或职业关系可能接触更多的射线，但对其致畸作用要具体分析。非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。其中紫外线对DNA修复机制有缺陷的患者是一种致突变因子。

（2）一般情况下，诊断性X线检查对胎儿的危害不大，但也与照射部位有关，如胆囊造影胎儿接受0.000006Sv（注：Sv是剂量当量单位，1Sv＝100rem），而钠灌肠造影检查，由于直接照射骨盆，则可使胎儿接受0.0035Sv。另外，治疗剂量要大得多。治疗脑肿瘤、乳腺癌（单侧）均可使胎儿接受0.09Sv，治疗肺癌可接受0.25Sv。因此，用于治疗的X线有致畸的危险。

（3）各种组织对不同的放射性核素吸收量不同，如口服5mci的131I，甲状腺可接受100 Sv，而性腺只接受0.12Sv；口服4mci 32P，有1.0Sv进入骨髓、肝、脾，而其他部位则不超过0.1Sv。胎儿对放射性核素的吸收程度还与胎龄有关。例如，胎儿在第10周，从血液循环中结合的碘比母亲甲状腺结合的还要多。因此，如孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎龄第5～6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之前完成。

X线、同位素及其他外源性离子辐射对分裂细胞的影响，包括杀伤细胞、抑制有丝分裂、改变细胞的正常迁移和彼此联系，以及造成染色体畸变和基因突变等。植入前期，大剂量照射可导致胚胎死亡，这是由于致死性染色体畸变或细胞分化受损所致。胚胎2周后的任何时期接受超过1.0Sv的射线，均可造成器官畸形或生长受阻，其中以中枢神经系统最为敏感， 0.25Sv时就可发生小头畸形、智力低下。有实验证明，不伴有神经系统异常的其他畸形，并非由辐射引起。此剂量目前为大多数所接受的致畸剂量标准，胎儿接受0.25Sv以上的照射，有致畸危险。美国学者大多数以0.1Sv作为阈值来推断致畸危险。有时尽管不发生畸形，但轻微的损伤可引起智商降低，将来如果发生癌变也很难排除与辐射的关系。

3.致畸性药物 20世纪60年代“反应停事件”后，药物的致畸作用引起了人类的普遍重视，并开始对药物进行严格的致畸检测。反应停（thalidomide）通用名沙利度胺，60年代在欧洲和日本曾广泛用于治疗妊娠呕吐，广受孕妇欢迎，但结果却是导致大量残肢畸形儿［俗称海豹肢（phocomelia）］的出生，酿成了举世震惊的“反应停事件”。据报道，“反应停”在德国造成的先天畸形占20％。

（1）多数抗肿瘤药物有明显的致畸作用，如氨基蝶呤可引起无脑、小头及四肢畸形；白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、6－巯基嘌呤等均能引起多种畸形。

（2）某些抗生素也有致畸作用，如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等。

（3）某些抗惊厥药物，如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。三甲双酮会造成患儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。

（4）某些抗凝血药，如华法林、肝素也有致畸作用。华法林可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。早孕妇女服用此类药，约1／3胎儿发生畸形。

（5）碘化钾和131I可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状腺肿。

（6）雄激素去甲睾酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，胎儿可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病的报道；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先心病和肢体缺陷。

4.“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂 在工业“三废（废气、废水、固体废弃物）”、农药、食品添加剂和防腐剂中，含有一些有致畸作用的化学物质。目前已经确认对人类有致畸作用的化学物质有：某些多环芳香碳氢化合物，某些亚硝基化合物，某些烷基和苯类化合物，某些农药如敌枯双，某些重金属如铅、砷、镉、汞等。研究表明，有些化学物质对动物有明显的致畸作用。

5.酗酒、吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良 酗酒、吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良等因素均有一定的致畸作用。孕期过量饮酒可引起多种畸形，称为胎儿酒精综合征（fetal alcohol syndrome），其主要表现是发育迟缓、小头、小眼、短眼裂、眼距小等。流行病学调查显示，吸烟者所生的新生儿平均体重明显低于不吸烟者，且吸烟越多其新生儿的体重越轻。一天吸烟10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90％。吸烟引起胎儿畸形主要是由于尼古丁使胎盘血管收缩，胎儿缺血，使胎儿缺氧。另外，吸烟所产生的其他有害物质，如氰酸盐，也可影响胎儿的正常发育。吸烟不仅引起胎儿出生缺陷，严重者可导致胎儿死亡和流产。

（三）环境因素与遗传因素在畸形中的相互作用

在畸形的发生中，环境因素与遗传因素的相互作用是非常明显的，不仅表现在环境致畸剂通过引起染色体畸变和基因突变而导致出生缺陷，而且表现在胚胎的遗传特性，即基因型决定和影响胚胎对致畸剂的易感程度。流行病学调查显示，在同一地区同一自然条件下，同时怀孕的孕妇在一次风疹流行中都受到了感染，但其新生儿有的出现畸形，有的却完全正常。原因在于每个胚胎对风疹病毒的易感性不同。决定这种易感性的主要因素是胚体结构和生化特性，而这又取决于胚体的遗传特性。对致畸剂的种间差异更是如此，如可的松对小白鼠有明显的致畸作用（主要引起腭裂），但对猪、猴等则几乎无致畸作用。人类和其他灵长类动物对沙利度胺非常敏感，可引起残肢畸形，但对其他哺乳动物几乎无致畸作用。

在环境因素与遗传因素相互作用引起的出生缺陷中，衡量遗传因素所起作用的指标称为遗传度。某种畸形的遗传度越高，说明遗传因素在该畸形发生中的作用越大。

二、致畸剂诱发发育异常的机制

（一）影响致畸发生的因素

在致畸剂作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素：①孕妇对致畸剂的易感性，在个体之间存在着差异。②胎儿发育的不同阶段，对致畸剂的敏感性不同，大多数致畸剂有其特定的作用阶段。③致畸剂的作用机制有所不同。例如，有些致畸药物可抑制酶或受体的活性；有些是干扰分裂时期纺锤体的形成；还有些封闭能源并抑制能量的产生，进而抑制正常形态发生所需的代谢过程。许多药物和病毒对某种组织、器官有特别亲和性，故特别易侵及某种组织和器官，如所谓亲神经性或亲心脏性等，它们会损伤一些特定的器官，影响其发育。④致畸剂的损伤与剂量有关，通常剂量越大，毒性越大。理论上讲，应该有安全剂量。但实际上，由于致畸过程具有多方面的决定因素，难以一概而论，故已经确定的致畸剂在妊娠期间应绝对避免。⑤致畸剂的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。究竟出现何种后果，则取决于致畸剂、母体及胎儿、胎盘的相互作用。

（二）致畸剂作用的机制

1.诱发基因突变和染色体畸变 有些外来化合物作用于生殖细胞或体细胞，都可诱发基因突变和染色体畸变，以致DNA的结构和功能受损，造成胚胎正常发育障碍，出现畸形，并具有遗传性。但也有不同的看法，有人观察到发生染色体畸变的细胞，与透过胎盘的外源性化学物接触后，一般24小时内已消失。即使存在稳定的畸变，如小缺失、倒位和相互易位等，经过几个细胞分裂周期也不再存在，故认为染色体畸变或突变可能并非致畸的直接原因，而与外源化学物对胚胎组织中DNA损害引起的DNA合成减少有关。

2.致畸物的细胞毒性作用 由于致畸物对细胞基因复制、转录和翻译或细胞分裂等过程的干扰，影响细胞的增殖，即表现出细胞毒性作用，引起某些组织细胞死亡，因此在出生时形成畸形。如果接触致畸物的剂量较低，也可引起细胞死亡，但速度及数量可被存活细胞的增殖所补偿，故出生时未能形成畸形。若致畸物剂量较高，在短期内造成大量细胞死亡，胚胎出现无法代偿的严重损伤，则表现出胚胎致死作用。

3.细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受到干扰 此种机制与上述细胞毒性作用引起坏死机制不同。例如，除草醚（nitrofen）的立体结构与甲状腺激素相似，可引起心脏、膈、肾畸形和肺发育不全，其作用机制主要是干扰甲状腺激素功能。除草醚在母体及胚胎体内代谢产物为4－羟基－2，5－二氯－4′－氨基二苯基醚（4－hydroxy－2，5－dichloro－4′－aminodiphenyl ether），具有甲状腺激素T3的活性，T3不能透过胎盘，但此种代谢物能透过胎盘，以致引起胚胎早熟及心脏等畸形。

在细胞分化增殖过程中，一些重要酶类的抑制或破坏，将影响胚胎正常发育过程，并引起畸形，如核糖核酸酶、DNA聚合酶和碳酸苷酶等。

4.母体及胎盘稳态受干扰 母体必需的某种营养素（如维生素A和叶酸的缺乏）、某些重要营养素拮抗物的作用［如乙二胺四乙酸（EDTA），为某些微量元素的拮抗物］、母体营养失调（如蛋白质和热能供给不足）、营养素由母体至胚胎的转运受阻、子宫和胎盘血液循环障碍（包括高血压症和接触5－羟色胺、麦角胺、肾上腺素等作用于血管的化学物）等都可破坏母体及胎盘稳态，造成畸形，甚至导致胚胎死亡和生长迟缓。

5.非特异性发育毒性作用 非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制之一。此机制主要与生长迟缓和胚胎死亡有关，不涉及畸形作用。此种非特异性细胞毒性作用的特点是对全部胚胎组织细胞基本生命现象的干扰。一旦细胞内能量代谢的降低超过一定程度，全部组织将受到损害，并引起胚胎全面生长迟缓，甚至胚胎死亡，不存在靶部位或靶组织，也不可能有部分组织受损与畸形儿出生。

（杨玲）