心血管疾病的病理生理学

8．7．1　心血管疾病的病理生理学

大多数心血管疾病是由动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）引起的并发症。

动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要的学说有如下几种。

8．7．1．1　脂源性学说

此学说基于高脂血症与本病的因果关系。实验研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁心肌细胞（SMC）增生，并形成斑块。Anitschkow（1925）的浸润学说、R9ssle（1943）的渗入学说，以及Doerr（1963）的灌流学说都是在这样的事实基础上建立的。

8．7．1．2　致突变学说

此学说为Benditt和Benditt（1973）所提出，认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6－磷酸葡糖脱氢酶（G－6－PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G－6－PD有两个异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，则这种病变与正常组织含有两个表型相反，仅含有一个表型的G－6－PD。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G－6－PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型的G－6－PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。

8．7．1．3　损伤应答学说

此说为Ross在1976年所提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：①各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子（growth factor，GF），并吸引单核细胞黏附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板黏附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。

动脉粥样硬化的炎症学说：损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，AS发生的炎症学说又重新被强调。在损伤应答学说的基础上，Ross等以新的研究论据明确提出，AS不是单纯的由于脂质沉积所致，而是一种炎症性疾病。炎症反应在AS的发生、发展到最后斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥了重要作用。

8．7．1．4　受体缺失学说

Brown和Goldstein（1973）首先发现人纤维母细胞有LDL受体。该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，LDL中的apo B100被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇及脂肪酸，前者通过以下途径调节细胞的胆固醇代谢：①抑制内质网的HMG CoA还原酶而抑制细胞本身胆固醇合成；②在转录水平上抑制细胞LDL受体蛋白质的合成；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）活性，使游离胆固醇酯化而储存于胞浆内。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。

8．7．1．5　血流动力学学说

临床尸解发现，血管壁AS的发生部位并非完全随机，在血管分叉和拐弯等血流动力学突然发生变化的部位易于发生AS。血流动力学异常在AS形成的过程中的作用因此受到重视。国内外学者研究认为，作为血管壁的重要胞外信号，作用于血管壁的血流动力学因素（如血压、切变应力或周向应力）可通过跨膜蛋白、信号转导和基因表达等将力学信息传递到细胞内，再经过效应分子将转导信号最终作用于相应的血管，从而参与AS的形成过程。

8．7．1．6　病毒感染学说

有研究表明，病毒感染可能通过对内皮细胞的损伤和（或）改变宿主细胞脂质代谢过程触发AS的产生以及加速其形成，并通过诱导宿主细胞的转化、活性介质的释放引起VSMC的增生，从而形成AS的典型病变。主要病毒是癌症病毒，包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV₁和HSV₂）、EB病毒、乙肝病毒（HBV）、柯萨奇病毒（CV）和艾滋病毒（HIV）等。

8．7．1．7　癌基因学说

该学说认为，AS的发生发展过程中有癌基因的参与，如在AS粥样斑块中发现有sis、myc、fos等癌基因的异常表达，某些诱发AS的因素如高胆固醇、脂多糖和一些细胞因子（IL^－1、IL－6、TNF、IFN）等可促进这些癌基因的异常表达，导致细胞生长、增殖和分化失调和AS的形成。

尽管血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内被视为AS的主要机制，但事实上，它们仅仅强调了AS的某一个侧面。经过近百年不懈的研究，多数学者认为，AS为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分、血流动力学、环境与遗传因素等多种因素复杂作用的结果。

在前人大量研究的基础上，近年来提出了AS的新学说，该学说以损伤应答和炎症学说为中心，而内皮祖细胞（EPCS）介导的损伤和修复反应则为AS的始动因素和重要环节。其中，内皮损伤是AS的始动过程，多种危险因素通过对内皮的损伤启动或加重AS的病理过程。动脉血管的损伤和修复平衡可能决定AS的进展与程度，而干细胞、祖细胞对维持心血管系统的稳态平衡发挥着重要作用。内皮细胞损伤和功能失调是AS的始动因素。近年研究显示，内皮细胞不仅是血管壁的单层细胞，而且是一个具有内分泌功能的器官，内皮细胞的损伤是AS进程的第一步，各种危险因素诱导内皮细胞机械损伤，触发巨噬细胞入侵和脂质的沉积，内皮细胞不断受损可导致内皮功能失调，是AS形成的前提条件和始动因素。在分子和细胞水平上看，内皮细胞功能失调的标志是一氧化氮（NO）的生物利用度下降和内皮细胞的进行性丢失。炎性、机械、化学因素均可导致内皮细胞受损，受损后的内皮细胞可调整血管的功能，进而维持自我平衡。各种心血管危险因素可对内皮细胞造成过度损害，导致内皮细胞凋亡和内皮完整性丧失，从而引起血管内皮的渗透性增加和平滑肌增生，使得单核细胞易于迁移，并伴有脂质的沉积和炎症因子的激活，最后形成不可逆的粥样斑块。实验研究发现，SMC增生是AS的重要环节，内皮细胞层剥脱与SMC增生密切相关。新内膜的形成、内皮细胞再生增强可阻止SMC增生带来的损害。