关于中药注射剂安全性及再评价的探讨

中药注射剂的严重不良事件，近年不时有所发生，其安全性受到各界的广泛关注，政府有关部门为此出台了一系列管理办法和措施。早在2006年初，全国政协的20位医药卫生界委员就联合提出了《应当重视中药注射剂上市后再评价》的方案。之后，政府有关部门于2007年12月、2008年8月、2008年12月及2009年1月先后发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药、天然药物注射剂基本技术要求执行细则》《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》和附件《中药注射剂临床使用基本原则》，以及《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》和附件《中药注射剂安全性再评价工作方案》等。这些管理办法和措施的出台无疑对提高中药注射剂的安全性和公众安全使用中药注射剂具有十分重要的实际意义。

作者等曾对中药注射剂上市后的再评价发表过意见，本文结合药品法规准则及有关资料再作一探讨。

（一）药材质量

中药注射剂的安全性和有效性与药材质量密切相关。质量稳定均一的中药材是生产安全有效中药注射剂的首要条件。中药材的质量受产地、气候、生态环境、栽培技术、加工方法，储存条件、运输过程、农药残留以及外源性污染等多种因素的影响而有明显差异。因此，要保持中药注射剂的质量应从多个方面严格控制药材的质量。首先，应建立固定的中药注射剂药材的生产基地；其次，应制定中药材或有效部位的质量标准；最后，要控制中药材生产、流通中的每一个环节，对中药材生产、流通的全过程进行抽样、监督，建立和完善中药材质量评价体系。

（二）处方组成

中药注射剂的处方通常比较复杂。目前我国列入国家标准的中药注射剂有109种，其中50种为复方制剂，含3味以上中药的注射剂有34种，有的注射剂所含中药多达7～10味。就中药单味药而言，其化学成分就较复杂，少则10余种，多则几十种，复方制剂的成分显然比单味药更复杂，这不仅对生产、质控造成困难，而且也影响其安全性。特别应关注的是，目前有一些难溶性的矿物质或富含异种蛋白的动物药，以及树脂、树胶类药物，如石膏、赤石脂、明矾、蟾酥、鹿茸、羚羊角、地龙、水牛角、乳香、没药等，正在开发成注射剂。这些药材是否可制成安全的中药注射剂值得进一步探讨。总的说来，中药注射剂的药味应越少越好，而且最好提取有效成分投料。

（三）生产工艺

目前纳入国家标准的中药注射剂，大部分报批时间较早，制备工艺落后。单方提取有效成分有5种，提取有效部位有10种，其他多为水提醇沉法。由于中药成分复杂，用单一方法提取势必会使某些有效成分丢失而影响产品质量，而且是否能完全去除杂质、蛋白质以及有关致敏原尚待研究。因此，应改变传统的观念，逐渐推广用中药提取物投料，这样化学成分和纯度易控制，质量较稳定，安全性相应提高，并为中药注射剂实现标准化创造条件。

近10年，国内制药行业发展很快，新方法、新技术、新设备不断涌现，例如，超声提取法、超临界流体萃取法、离子交换法、树脂交换法等方法，喷雾干燥、冷冻干燥等干燥技术，多种形式的多效蒸发设备，渗滤－薄膜蒸发连续提取器，逆流离心萃取器等设备，都可以用来改进中药注射剂的制备工艺。因此，应当有计划、有步骤地加快中药注射剂制备工艺的更新换代。

（四）质量控制

对中药注射剂质量必须坚持“高标准、严要求”的原则。即应包括从原料种植、中间生产到制成产品的过程进行全面控制，改变以往仅对生产过程中某个环节的质量控制。中药注射剂质量控制涉及有效成分和杂质或有毒成分。应将专属性强，灵敏快捷的方法如指纹图谱等用于质量控制，不能用一种方法测定功能主治不同的中药注射剂，而应采用多指标测定。此外，应加强有害物质及致敏物质的测定以使中药注射剂的安全性达到新的水平。

（五）说明书修改

说明书是临床用药的重要依据。因此，说明书必须根据该药的不良反应资料而及时修订，增加安全性信息和加强临床合理用药的指导。另外，中药注射剂说明书的撰写一方面应有中药的特点，另一方面要顾及西医的使用。因此，对中药注射剂功能和主治当用中医药术语和西医药术语双重表达以利于辨证论治用药，这对安全合理用药减少或避免不良反应有实际临床意义。

（六）临床应用

临床使用中药注射剂既要讲效益，更要讲风险，应增强风险意识，通常遵循“凡是能口服的不肌内注射，能肌内注射的不输注”。使用中药注射剂时一定要权衡利弊，凡弊大于利决不使用，即使利大于弊也应在有条件的医院并遵循中药注射剂使用的基本原则用药，包括严格掌握适应证，合理选择用药途径；辨证施药，严格掌握功能主治；严格掌握用法用量及疗程；严格混合配伍；谨慎联合用药；用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用；对老年人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用；加强用药监测。

（七）监测管理

近年有不少中药注射剂因严重不良事件而暂停销售和使用，如鱼腥草注射液、刺五加注射液、炎毒清注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液等，这一方面说明我国的药品不良反应监测报告制度在保障公众安全用药方面起到了积极的作用，但另一方面也说明有必要进一步加强中药注射剂不良反应监测的力度。中药注射剂的生产、销售和使用单位都应加强中药注射剂严重不良反应的监测和报告工作，特别是医疗机构应做到及时发现、记录、分析、治疗及报告临床出现的中药注射剂的严重不良反应，各级ADR监测中心也应对已收到的中药注射剂不良反应报告，及时做出分析和评价并加强对某些中药注射剂的重点监测（intensive monitoring）。

（八）再评价

中药注射剂的安全性再评价工作是国家食品药品监督管理局今（2009）年的重点工作之一。中药注射剂的再评价应以《中药、天然药物注射剂基本技术要求》为主要依据，以执行细则作指导，结合生产工艺、处方核查、评价性抽验和药品不良反应监测，从处方的合理性、工艺的科学性、质量的可控性、说明书的规范性等方面，对中药注射剂的风险和效益进行综合分析，作出科学的评价，并采取必要的措施，包括补充有关资料、修改说明书、限制使用、暂停使用以及撤销生产批准文号等。凡处方不合理，工艺不科学，及有严重不良反应的品种应依法采取坚决措施叫停。另外，也可从药物经济学的角度，对中药注射剂不良事件造成的损害或损失进行调研和评估。

（九）结语

最近两年，卫生部、药监局、中医药局相继出台了一系列有关中药注射剂再评价的政策、法规、文件，为中药注射剂走出低谷开创了良好的环境与机遇。机遇与挑战并存、发展与困难相伴、中药注射剂的发展不可能一帆风顺。我们应该用科学发展观去看中药注射剂。中药注射剂生产企业更应积极、主动与药检、科研、医院等相关单位密切合作，认真执行文件中的相关规定，不走过场，要经得起中药注射剂的再评价。这场严峻的考验必将促使中药注射剂提高质量、升级换代。几年后，一批安全有效、质量稳定的中药注射剂必将展示在世人面前，为救治广大患者作出应有的贡献。

参考文献

［1］国家食品药品监督管理局．国食药监办［2007］743号《关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知》及其附件《中药、天然药物注射剂基本技术要求》［S］，2007－12－06．

［2］中华人民共和国卫生部，国家食品药品监督管理局，国家中医药管理局．卫医政发［2008］71号《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》及其附件《中药注射剂临床使用基本原则》［S］，2008年12月24日．

［3］国家食品药品监督管理局国食药监办［2009］28号《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》及其附件《中药注射剂安全性再评价工作方案》［S］，2009年01月13日．

［4］周超凡，徐植灵，林育华．应当重视中药注射剂上市后的再评价［J］．中国药物警戒，2006，3（3）：129－130．

【原文见周超凡．关于中药注射剂安全性及再评价的探讨［j］．药物不良反应杂志2009，11（2）：103－105．】