拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活与高血压病的治疗

血压水平的升高对于人体的危害是多系统多环节的，JNC－7确立高血压病的治疗目标不单纯是使血压暂时得到控制，而是要经过长期正规治疗保持血压持续稳定，避免靶器官的损害，预防并发症，减低致残率及致死率。靶器官就是指高血压最常引起损害的器官，包括心、脑、肾及外周动脉。RAAS既是强大的血容量及动脉压力的调节因子，又是高血压相关靶器官组织损害的调节因子。因此，拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活在高血压病治疗中有着至关重要的作用。

临床应用的RAAS抑制药主要包括三类药物，即直接肾素抑制药、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）以及ARB，它们分别作用于RAAS的不同环节而发挥心血管活性作用。其中直接肾素抑制药可抑制肾素活性，阻止血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ；ACEI通过抑制血管紧张素转化酶的作用减少AngⅡ的形成；ARB的作用机制是选择性阻断AT1受体，从而避免因血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合所产生的一系列后续效应。

在上述三类药物中，由于ACEI最早应用于临床并先后完成了一系列临床试验，获取了较多循证医学证据，因而曾在高血压病与心力衰竭等心血管疾病的防治指南中占有最为重要的位置，而ARB多被推荐用于不能耐受ACEI时的替代药物。然而近年来，随着关于ARB类药物的研究证据的不断积累，其在心血管疾病治疗中的地位日渐受到重视，国内外相关指南中对ARB的推荐力度亦明显加大。

（一）肾素抑制药（Renin inhibitor，RI）

在RAAS的上游，肾素首先作用于其特异性底物血管紧张素原，使之水解转化为十肽血管紧张素Ⅰ，自此RAAS的激活及进一步的瀑布样反应开始启动。抑制肾素的病理生理结果为血浆肾素活性（PRA）、AngⅠ、AngⅡ和醛固酮水平下降，而对AngG、ACE活性、AT1和AT2受体、缓激肽和P物质没有明显影响，抑制肾素将不会产生ACE抑制药（ACEI）和Ang阻滞药（ARBs）的诸多不良反应。肾素抑制药与ACEI或ARBs的主要生化差别为前者显著抑制肾素活性而不改变Ang G表达，使AngⅠ和AngⅡ均明显减少，肾素抑制药已被认为系另一类新的抗高血压药物。多年来，人们一直在研究在初始阶段即肾素水平来抑制RAAS的过度激活，但研究发现许多药物因为制剂的生物利用度、需要静脉输注无口服特性、半衰期短等原因，不适合高血压病人群的长期服用，Aliskiren（阿利吉仑）是新一代肾素抑制药，是一种低分子量，具有口服活性，亲水的非肽类分子。该药目前已经进入Ⅲ期临床，有望成为第一种治疗高血压病以及其他心血管疾病与肾病的口服肾素抑制药。

在动物实验水平，口服阿利吉仑使钠消耗土拨鼠肾素浓度（PRC）呈剂量依赖性升高，1mg/kg和3mg/kg分别抑制血浆肾素活性（PRA）达6h和24h。而在临床研究方面，2006年4月美国FDA在考察过34个试验超过6　000例患者的研究后，开始接受阿利吉仑为治疗高血压的新药，阿利吉仑为目前仅有的一个进展到Ⅲ期临床试验的肾素抑制药。男性健康志愿者单剂口服300mg阿利吉仑减少PRA、AngⅠ和AngⅡ血浆浓度48h，阿利吉仑抑制PRA时，刺激活性肾素进入循环比160mg缬沙坦更明显（分别约15倍和10倍），两药均较长时间降低了尿醛固酮排泄（分别为48h和8h），阿利吉仑150mg与缬沙坦80mg联用效果类似于单用阿利吉仑300mg，但比缬沙坦160mg强，提示小剂量RI和ARBs联合可能对肾素系统有协同作用。

轻中度高血压病患者单剂口服150mg/d阿利吉仑3周后PRA抑制65%，5mg雷米普利和150mg厄贝沙坦使PRA分别升高95%和175%，阿利吉仑与氢氯噻嗪、雷米普利或厄贝沙坦联合使用PRA类似于基础水平或下降。轻中度高血压病患者口服37．5、75．5和300mg/d阿利吉仑也发现PRA呈剂量依赖性下降50%～80%。轻、中度高血压病患者，口服75～150mg/d阿利吉仑，8周后PRA下降65%，单用氢氯噻嗪（6．25～25．0mg/d）PRA升高72%，但两药联合使用PRA则有明显下降。

在一些临床试验中，肾素抑制药开始与传统降压药物进行比较，如在阿利吉仑与ACEI比较中，几个小样本研究结果不一，但在同时应用氢氯噻嗪的高血压病患者中研究，阿利吉仑静脉给药降压效果优于依那普利。在以ARB为阳性对照药的试验中，肾素抑制药均显示有相似的降压效果与良好的耐受性。Stanton报道对226例轻、中度高血压病患者进行随机双盲研究，以缬沙坦100mg/d为对照组，试验组分别服37．5mg 或300mg阿利吉仑，4周后测收缩压显示，高剂量组降压效果与对照组相似。Gradman 对652例高血压病患者分别每日给阿利吉仑150mg、300mg、600mg或厄贝沙坦150mg或安慰剂。8周后，用药组血压均有下降，前者两个高剂量组舒张压下降幅度高于厄贝沙坦组。

目前存在的问题包括：①使用RI后出现的反应性血浆肾素浓度显著升高，对机体有何长期影响？②虽然轻中度高血压患者对阿利吉仑耐受良好，但心、肾功能受损者对RI耐受性如何尚不明了。③在作用机制与靶器官保护效力方面，RI与ACEI、ARB有何差异亦有待深入研究。针对上述问题，已有三个试验正在进行中，即AVOID（对糖尿病蛋白尿的影响），ALOFT（对心力衰竭的影响）和ALLAY（对左心室肥厚的影响），以评估阿利吉仑对高血压病患者致残率与病死率的影响。

阿利吉仑作为一种新的肾素抑制药，给通过阻断RAAS的激活来治疗高血压提供了一种新的选择，其问世亦为降压药联合配方增添了一个新成员。可以预期对RI的深入研究将有助于进一步揭示人类RAAS系统活动与高血压发病之间的内在联系。

（二）ACE抑制药

ACE抑制药是通过竞争性地抑制血管紧张素转化酶（ACE）而发挥作用。2007年中华医学会心血管病学分会及中华心血管病杂志编辑委员会制定发表了《血管紧张素转化酶抑制药在心血管病中应用中国专家共识》，共识指出：ACE可使血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，还可催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在ACE的作用下，循环和组织中的血管紧张素Ⅱ浓度增高、缓激肽水平降低。纵观ACE抑制药的研究史，可以分成三代，第一代治疗高血压病的ACE抑制药是卡托普利，1985年出现第二代含羧基类ACEI适应证从高血压病扩展到心力衰竭领域。第三代含磷酸基的ACEI福辛普利，其肝肾双通道代谢的特点提高了使用的安全性。

通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成，ACE抑制药可以抑制下列生物学效应，如血管的收缩；去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素－1和促肾上腺皮质激素等的释放；交感神经活性增加；内皮细胞一氧化氮合酶的抑制；心肌细胞肥大；血管平滑肌细胞移行和增生；细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成；其他多种生长因子的生成等，这些作用均在高血压的进程中起重要作用。另外，ACE抑制药可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和前列环素/前列腺素E2的释放。ACE抑制药还能阻断血管紧张素－（1－7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素－（1－7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生作用。

美国JNC7提出了考虑优先使用某些类别降压药物的6种强适应证，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中再发，ACEI是适用于全部6种强适应证的惟一的降压药物。第二次瑞典老年高血压试验（STOP－2）结果显示，与传统药物组相比，ACEI组各项终点事件的发生率均有显著差别。与钙拮抗药组相比，ACEI组的心肌梗死及心力衰竭发生率显著降低。卡托普利预防研究（CAPPP）和ALLHAT试验也显示，ACEI、利尿药或钙拮抗药长期治疗能同等程度地降低主要终点事件和病死率。第二次澳大利亚血压研究（ANBP－2）显示，依那普利对老年高血压病患者治疗平均4．1年后死亡或心血管病终点事件的发生率比利尿药组降低11%。培哚普利预防脑卒中复发研究（PROGRESS）结果显示培哚普利和吲达帕胺的联合治疗能显著降低脑卒中发生率（－28%，p＜0．000　1）。降压治疗试验协作组的汇总分析共列入29项试验162　341例患者的资料，比较了不同类别降压药物对主要心血管病事件的影响。与安慰剂组相比有显著的差别，ACEI治疗使高血压患者的脑卒中发生率降低28%、冠心病事件减少20%、心力衰竭减少18%、主要心血管病事件减少22%、心血管病死亡率降低20%、总死亡率降低18%。HYVET研究则在80岁以上的高龄高血压病患者采用严谨的前瞻性对照研究证实ACEI加利尿药不仅可以安全降压，而且显著降低总死亡率。此研究结果为高龄高血压病患者抗高血压药物治疗指明了方向。

（三）血管紧张素受体阻滞药（ARB）

RAAS是心血管系统最为重要的体液调节系统之一，与高血压病、冠心病、心力衰竭以及肾功能损害等多种疾病的病理生理机制及其发生发展密切相关。血管紧张素受体阻滞药（ARB）是一类重要的心血管活性药物，其在临床上的应用日趋广泛。越来越多的研究显示，此类药物在高血压病、心力衰竭以及肾脏疾病等治疗中均具有良好效果，使其临床地位得到进一步巩固。血管紧张素Ⅱ是RAAS最重要的血管活性物质之一，通过与其受体结合发挥心血管活性作用。AngⅡ受体分为4种亚型，即AT1、AT2、AT3与AT4。AngⅡ对心血管系统的不利作用主要是通过AT1受体而实现的。基础研究显示，AngⅡ与AT1受体结合可引起血管收缩、细胞增殖、基质形成、促进炎症反应与氧化应激反应、醛固酮分泌以及血管内皮功能障碍。AngⅡ作为肾素－血管紧张素系统（RAAS）的一种活性肽，在全身系统及血管局部均有表达，这种强有力的缩血管物质，在高血压及其合并症的病理生理机制中具有关键作用。AngⅡ具有促进细胞增殖、炎症反应以及氧化应激反应的作用，并可直接或间接导致血管内皮功能障碍，显著增加动脉粥样硬化性疾病的危险性，与冠心病和脑卒中的发生发展密切相关。AngⅡ还是一种强烈的致心肌重构与心肌纤维化物质，是心室肥厚与心力衰竭发病的核心因素。同时，AngⅡ还可以通过增加尿蛋白排泌、促进醛固酮分泌、加速肾小球硬化、降低肾小球滤过率等机制促进肾衰竭的发病与恶化。因此，抑制AngⅡ生成对于降低高血压病患者血压水平并减少并发症的发生具有重要意义。

现已证明AngⅡ在体内生成并非血管紧张素转化酶（ACE）抑制药这条惟一途径，许多哺乳动物只有约30%的AngⅡ是依赖ACE的，其余则是通过胃促胰酶（chymase）途径产生。ARB类药物则可以选择性阻止AngⅡ与AT1受体的结合，阻断AngⅡ的缩血管及其他心血管活性作用，进而降低血压与靶器官损害的危险性。近年来，随着ARB临床应用的日益广泛以及其临床研究证据的逐渐积累，此类药物在多种心血管疾病的疗效得以充分论证，现已成为一类临床常用的一线降压药物。在2007年更新的欧洲高血压诊疗指南中，显著拓展了ARB的适应证，推荐为高血压伴左心室肥厚、微量白蛋白尿/蛋白尿、肾功能不全/终末期肾病、代谢综合征、糖尿病、脑卒中病史、心肌梗死病史、心力衰竭、预防房颤复发以及不能耐受ACEI者应用ARB降压治疗。ARB类药物之所以有上述地位，源于新型ARB具有平稳长效的降压效果、可靠的靶器官保护作用，及药物良好的耐受性，少有咳嗽等不良反应。

左心室肥厚（LVH）是心血管终点事件的又一种重要的独立危险因素，逆转LVH可以显著降低心力衰竭、心肌梗死以及心脏性死亡的发生率。厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴LVH患者（SILVHIA）研究显示，伴有左心室舒张功能不全的LVH患者经过48周治疗后，厄贝沙坦逆转LVH的疗效显著优于阿替洛尔，厄贝沙坦治疗组患者左心室舒张功能亦得到更为显著的改善。心房颤动与高血压互为高危因素，高血压是老年房颤的主要危险因子，而房颤患者中约2/3合并高血压。CHARM、LIFE、Val－HeFT以及VALUE研究都显示ARB类药物能够有效减少房颤的发生。2007版ESH/ESC高血压治疗指南中推荐将ARB用于具有房颤高危因素的高血压病患者的首选药物。

在脑卒中一级预防方面，经典的LIFE、SCORE和JIKEI HEART研究证实，ARB与对照组相比，均可显著降低卒中危险。

肾保护作用也是ARB的一个亮点，厄贝沙坦治疗后死亡率和并发症发生率评估研究（PRIME）是在高血压合并2型糖尿病伴微量白蛋白尿或糖尿病肾病患者中进行的一项里程碑式的研究。该研究发现，厄贝沙坦（300mg）对高血压合并2型糖尿病患者具有全程的肾保护作用以及良好的安全性。IRMA－2研究，厄贝沙坦300mg/d组2年后发生糖尿病肾病的相对风险降低了70%（p＜0．001）。

ACE抑制药在高血压治疗中的基石地位已经为世界所公认，但ARB由于其杰出的阻断AT－1受体、阻断除ACE之外的旁路生成AngⅡ途径、防止醛固酮逃逸等作用，使其在临床高血压药物的选用上，也越来越为人们所重视。在高血压病患者预防心肌梗死方面，有部分研究认为ARB不及ACE抑制药，而在预防脑卒中上，又有研究指出ACE抑制药不及ARB，2009ESH关于2007高血压指南基础上的再评价指出，ONTAEGET澄清了以往人们的猜测及假说，在预防卒中及复合终点事件上，雷米普利及替米沙坦之间无显著差异。Reboldi G及Volpe M等人的meta分析也发现，ACE抑制药与ARB对于心肌梗死有着相同的预防效应。

（四）醛固酮受体阻断药

醛固酮位于RAAS通路的下游，传统的观念认为肾上腺皮质球状带是醛固酮合成和分泌的惟一场所。20世纪80年代，人们发现醛固酮能在肾上腺以外的组织（如脑、肾和血管）中合成和分泌，这一发现完善了组织具有完整的RAAS。随着著名的螺内酯随机对照研究（RALS研究）和选择性醛固酮拮抗药依普利酮疗效和生存研究（EPHESUS研究）的公布，引起了人们对醛固酮及其受体拮抗药的重新认识。醛固酮与其受体结合后，产生如下病理生理作用：诱导心肌纤维化，血管重塑，导致心室肥大，诱发心律失常，加重心肌缺血等。

临床工作中，在使用ACE抑制药或ARB治疗高血压一段时期（3个月以上）后，患者体内醛固酮水平普遍出现短时间的降低后又恢复甚至超过治疗前水平，以致血压难以控制，此现象即醛固酮逃逸，这为醛固酮的应用提供了理论依据，在2007年ASCOTBPLA亚组试验中发现，联合使用了醛固酮阻断药螺内酯后，降压效果显著而不良反应较少。

（五）RAAS阻断药的联合应用问题

鉴于在RAAS的各个环节，均存在经典生成途径及其他替代途径，各个环节均有可能发生“escape phenomenon”（即“逃逸现象”）。另外，由于必然存在的负反馈机制，许多RAAS阻断药作用之后，会引发血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）的升高。由此，人们联想到可否使用各级阻断药联合使用，控制RAAS的激活，以更好地控制血压。理论上，ACE抑制药与ARB联合之后，由于阻断了AT1受体，无论AngⅡ是经传统或替代途径，均可以抑制激活效应的进一步下传，又可以上调AT2水平，有研究提出后者具有扩血管，松弛平滑肌细胞，上调Ang－（1－7）等效果。

由于肾素抑制药阿利吉仑可以减轻肾素活性（PRA）达70%，在使用ACE抑制药及ARB基础上，加用肾素抑制药可以阻止PRA反应性的升高。譬如在ACE抑制药基础上加用肾素抑制药后，串联的、序列的RAAS激活瀑布被阻断，而且，ACE抑制药所带来的缓激肽释放等益处得以保留；理论上，ARB基础上加用肾素抑制药使RAAS信号通路的第一关及最后一关被完好阻断。由于肾素抑制药可以减少AngⅠ的生成，这样ACE抑制药及ARB的底物减少，那么产生逃逸的机会也就相应减少了。Uresin及其同事在为期8周的试验中，入选了837例患者，比较阿利吉仑、雷米普利或两者联合治疗高血压的效应，结果发现在联合组有4．6/2．1mmHg的显著降低，各组间不良反应发生率相同，有趣的是，在联合组咳嗽的不良反应较单药雷米普利组明显减少。而另外一个1　797例的随机研究比较了阿利吉仑、缬沙坦及联合治疗的差别，同样发现了明显的降压效果，而且高钾等不良反应低（2%）。上述这两种方式的联合孰优孰劣，目前尚不清楚。然而，在2010年的ACC年会上公布了ASPIRE研究（The Aliskiren Study in Post－MI Patients to Reduce Remodeling）结果，该研究显示，使用ACEI或ARB基础上加用阿利吉仑（aliskiren），并不能改善心肌梗死后左心室重构，相反却出现更多的高钾血症和低血压。

至于ACE抑制药和ARBs的组合争议由来已久，Doulton等在荟萃分析了14个降压研究之后发现，联合组较之单药组血压降低约4/3mmHg。这一降低是源自RAAS得到了更好地抑制，还是源自于ACE抑制药次优化的药量调整，不得而知。但可以明确的是，该荟萃分析发现，ACE抑制药和ARB的组合同其他不同类降压药之间的组合（如利尿药、CCB等）相比，效果明显逊色。ONTARGET研究中，双重RAAS阻断药联合组较单药组收缩压也有2．4mmHg的差别，但对于主要终点事件的影响无统计学意义。2010加拿大高血压教育计划也指出，对ACE抑制药和ARBs的组合没有特别证据不应该使用。因此，目前尚不支持使用双重阻断RAAS联合治疗用于高血压的常规治疗。