转化医学与催产素的治疗应用前景

考虑到OT和AVP对于社会行为的效应，以及OT、AVP系统的基因变异体在特征为严重社会缺失的神经疾病方面的相关，下一步的设想当然是考虑神经肽对这些疾病的可能治疗价值。为了评价这种治疗价值，富有挑战性的研究应该是系统地操控中枢神经系统，给予它以OT和AVP，这种设想是不可避免的。因为只有少量神经肽可以通过血脑屏障，又因为静脉注射给药有潜在的副作用，例如对激素系统有影响，引起女性的子宫收缩，所以临床上神经肽的潜在应用，需要通过直接路径使神经肽能够到达脑，也就是我们现在所采用的鼻腔内给予方法。这个方法从2002年开始在人身上得到了证实和使用［12］。

已经做过少数鼻腔内给予AVP的临床研究，仅在动物研究中已经用过的、选择性V1a受体（V1aR）和V1b受体（V1bR）拮抗剂可能会是人类神经-精神药理学的有希望靶点，可用以考虑治疗重度抑郁症，也可能用来治疗以个体间暴力为特点的应激相关疾病及反社会的人格障碍［12］。

虽然当前还没有系统的、随机化的、关于鼻腔内应用OT治疗效应的对照试验，但根据鼻腔内一次给予OT的效应，应用于不同神智疾病病人的临床前研究已经有了。这些研究显示出有希望的结果。也有人努力应用OT和AVP于精神疾病的治疗，包括ASD、社会性焦虑障碍、边缘人格障碍、精神分裂症。至于不同疾病条件下OT、AVP的内源性水平，最近也有综述发表［12］。

因为在社会互动实验中，看到鼻腔内OT处理减少了人的社会性应激行为或内分泌反应，介导了应激保护性效应（社会性缓冲），减少了杏仁核对社会性刺激的反应性，改善了社会认知、情绪认知、安全依恋、移情作用，所以在OT系统中实施药理学干预可能是治疗途径的一个新标靶（图19-15）。具体地说，把OT给予（包括选择性和长时程作用OT受体激动剂，如卡比托辛，carbetocin）跟互动为基础的心理治疗联合起来，可能会提供治疗的新途径，达到对神智疾病的更好处理，而这些疾病的特征是早期依恋损坏，或者社会性互动的病理，例如社会性焦虑障碍、ASD、边缘人格障碍、精神分裂症。重要的是注意到，这些社会性疾病是特别难以处理，或根本不能有效地处理的，例如ASD［12］。

图19-15　催产素、加压素、社会性接近行为和社会应激互动的整合性转化模型

社会应激和社会焦虑刺激杏仁核-扣带回回路和下丘脑-垂体-肾上腺轴，它们被精氨酸加压素（AVP）的作用所增强。作为一种应对策略，应激和焦虑强化社会性接近行为。应激和焦虑也刺激OT的释放，OT促进社会性接近行为。此外，正性社会性互动（例如身体接触）本身就与OT的释放相关联，OT转过来进一步促进社会性接近行为。OT减少杏仁核和下丘脑-垂体轴（hypothalamo-hypophysial axis，HPA）对社会性应激源的反应性（用抑制性箭头显示）。这样，OT就是消除焦虑及促进正性社会互动的应激保护效应（社会性缓冲）的重要介质。与社会性互动严重缺损有关的神智和发育疾患病人（例如自闭症、社会性焦虑障碍、边缘人格障碍），可以从新的“心理生物学治疗”途径中得到好处。在这种途径下，心理治疗与OT给予（或OT受体激动剂给予）结合在一起。为了减少AVP作用的焦虑源性及攻击性相关作用，选择性V1aR和V1bR拮抗剂可能是有希望的靶（用抑制性箭头显示）。（图引自［12］）

实验性地把神经肽给予病人的一些初始结果是令人鼓舞的，有几个临床试验正在实施中，其目的在于发展和评价神经肽给予的新的临床相关途径。特别是鼻腔内给予OT的治疗方法，希望由此能够改善社会性互动（例如在认知性行为的集体治疗组当中），以及帮助更主动和成功地参与在治疗试验以外遭遇恐惧的社会情况。图19-15显示了一种整合模型，模型描述了社会性焦虑和应激、社会性接近行为以及人类中枢OT和AVP系统之间的相互作用。在此模型中，转化成功的关键途径包括：系统研究“支持心理治疗的”（propsychotherapeutic）神经药理学，其目的在于支持和增强心理治疗的干预，而不是提供替代性的或额外的途径来开展治疗。因此有作者提出这样一个名词——“精神生物学治疗”，来描述这种新方法（图19-15）［12］。

此模型指明了需要做进一步研究的一些领域，其目的是澄清最合适的、操控神经肽可利用的策略，或以神经肽水平作为潜在标志物，以取得良好的治疗效果。特别是要进行更多的机制研究，如OT和AVP由几种不同的方法给予以后，OT和AVP（及受体激动剂或拮抗剂）如何渗透到脑内的机制。在鼻腔给予方法的药理动力学不清楚的情况下，聚焦于开发对这些受体发生作用的非肽类药物，将是一个重要的研究目标。此外，有关外周和中枢OT及AVP之间的关系（包括神经肽在中枢神经系统里的交叉作用），也还需要进一步的研究。除了人脑的离体OT和AVP结合位点研究，以及对近来鉴定的、一些能被OT和AVP诱发神经活性之位点的fMRI研究以外，在PET方法学中发展放射特异活性标记的神经肽，或能帮助更好地了解人脑，特别是为加工社会信息的脑回路提供更好的了解。因为OT受体和AVP受体的神经解剖学分布和敏感度可以受各自基因及其调节区变异性的引导，所以进一步研究在给予OT时的行为及脑反应方面，特定基因变异体所起的作用，将是关键性的，将有助于解码社会脑的神经生物学，并设计和配置新的治疗策略［12］。

在过去10年里，最激动人心的进展之一是在社会神经科学的前沿领域中出现了一个机会，架起了一座认识方面的桥梁，桥的一方是由动物亲社会行为研究所呈现出来的认识，桥的另一方是临床前的人脑成像研究、行为遗传学研究以及社会互动实验。未来10年的前景是进一步拓宽这座从人类神经生物学（基于机制性的动物模型）到潜在治疗手段之发展的转化桥梁。虽然这个研究时代现在才刚刚开始，但此研究领域无限蓬勃的生机将提供很有前景的新途径，来探测社会脑的神经内分泌学［12］。