血管紧张素家族成员的生理功能

血管紧张素原及血管紧张素Ⅰ均是无活性的多肽，因为迄今为止尚未发现它们的功能。同血管紧张素Ⅱ一样，其他下级的血管紧张素家族成员均具有生物活性，但它们的表达量偏小，其生理学机制尚未完全阐明，在血管紧张素Ⅱ被清除之后，它们的作用突显重要。

（一）血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ通过激活膜结合受体的方式，在肾素－血管紧张素－醛固酮系统（reninangiotensin－aldosterone system，RAAS）中承担了重要的生理作用。大部分作用是通过其受体AT1或AT2实现（表6－1）。

表6－1　血管紧张素Ⅱ的病理生理作用

1．心血管系统稳态的维持　根据泊肃叶方程的法则，脊椎动物的心血管系统满足生理的需要取决于三个参数之间的交互作用，它们是血容量、血管腔径及心泵射血所产生的血压。只要这三个参数维持在正常生理范围内，心血管系统的稳态就可得以维持。RAAS系统首当其冲地参与了这一稳态的维持，其中血管紧张素Ⅱ作为RAAS系统中的主要成分，在维持稳态中起到了至关重要的作用，它通过改变血管腔径、调控水钠重吸收来实现这一作用，也因此影响血压的水平。

首先，血管紧张素Ⅱ通过直接的方式刺激血管平滑肌细胞收缩动脉，而在间接方式上，血管紧张素Ⅱ不仅可以通过刺激中枢交感神经兴奋来促进去甲肾上腺素所诱导的血管收缩，同时还可以增加外周去甲肾上腺素的释放来收缩血管。另外，血管紧张素Ⅱ可以刺激血管内皮细胞释放强效的血管收缩肽内皮素－1；可以促进垂体血管加压素的释放来升高血压。

其次，血管紧张素Ⅱ可促进肾脏钠离子的重吸收，在远曲小管，血管紧张素Ⅱ可以促进上皮细胞钠的转运。血管紧张素Ⅱ还可以通过促进醛固酮的释放来增加钠的重吸收，在肾上腺的球状带的肾上腺皮质细胞上，它是刺激醛固酮分泌的主要刺激因子，醛固酮介导钠的重吸收主要发生在远曲小管末端，甚至包括部分集合管。血管紧张素Ⅱ所有的这些保钠作用增加了血容量并有助于血压的维持。此外，血管紧张素Ⅱ可以刺激口渴感，刺激抗利尿激素来增加水分的摄入。

最后，在AT1受体介导下，血管紧张素Ⅱ也可以通过一种生物负反馈作用来影响肾素，也就是升高的血管紧张素抑制肾素从球旁细胞释放，从而限制下游血管紧张素成员的过度生成。但这种反馈机制微不足道，特别是遇到有过多血管紧张素Ⅱ生成而致血压升高时。当RAAS系统的某一环节被ACEI、肾素抑制药，或者AT1及醛固酮的拮抗药所阻断时，血压水平出现降低，似乎与上述负反馈机制关系不大。

RAAS系统调节的主要目的是维持肾单位正常的功能。在正常血压作用下，健康肾脏可以维持这种功能，血管紧张素Ⅱ浓度的升高可以造成局部肾单位功能紊乱，还可以影响肾外靶器官。然而，在升高的收缩压可能得以维持之前，整个RAAS系统会有一个重新调整。因为在肾的局部RAAS中，对侧功能正常的肾及同侧未损伤肾单位可以通过减低肾素的释放来代偿；部分肾素可以弥散到循环血液中以减轻局部肾素的浓度；肾小球囊内压升高所产生的利尿作用也能降低循环血容量。其他肾单位机制也可以参与维持心血管系统的稳态，然而，毫无疑问，过多的肾素释放，在已有的循环容量条件下，血压依然会升高。20年前临床关于特异性肾素抑制药可以降压的假说正逐步得到验证，新型特异性口服肾素抑制药已经开始成功应用于临床。

2．心脏及血管壁的肥厚　已经证实，血压上升对心脏、血管的增生及肥大是一个有效的刺激。血管紧张素Ⅱ除了其升压作用之外，曾经有很长一段时间的争论，即血管紧张素Ⅱ是否可以直接作用于心肌细胞并触发心肌肥厚反应。在体及离体的实验已经发现了血管紧张素Ⅱ与肥厚之间的关系，血管紧张素Ⅱ的AT1受体广泛分布于心肌细胞、成纤维细胞以及血管平滑肌细胞。已经有人证实，遗传相关性高血压及其后来的心室肥厚可以在接受AECI治疗后缓解。

实验研究发现，在“两肾一夹”肾血管性高血压模型及腹主动脉缩窄致高血压模型中，使用ACE抑制药几乎可以完全地抑制心室肥厚。血管紧张素Ⅱ可以通过其对血压的影响间接地、或者通过直接诱导心肌细胞的肥大反应影响心肌肥厚。这一假说已经被许多实验所支持，譬如：使用直接血管扩张药虽然具有降压效应，但却不能逆转心室肥厚。在纯化培养的心肌细胞中，血管紧张素Ⅱ可以触发肥大反应；在肌肉细胞中，它还可以诱导原癌基因表达来参与细胞增殖；暴露于血管紧张素Ⅱ环境的培养心肌细胞可增加蛋白合成。总而言之，上述研究提示在体内，血管紧张素Ⅱ局部的聚集有可能通过其生长因子效应参与心肌肥厚。

此外，也有实验发现在有血管紧张素Ⅱ高表达但血压正常的转基因大鼠中，高浓度的血管紧张素Ⅱ也可以在不影响血压的情况下诱导心肌肥厚。而且，在这些实验模型中，使用ACE抑制药或者AT1受体阻断药可以成功地预防甚至逆转心肌肥厚。

3．动脉粥样硬化及炎症反应　血管紧张素Ⅱ与动脉粥样硬化之间潜在的病因学联系已经被多个临床试验所证实，北斯堪的纳维亚依那普利生存研究（The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study（CONSENSUS），Studies of left Ventricular Dysfunction，SOLVD），左心室增大生存研究（Survival and Ventricular Enlargement，SAVE）等大型试验显示，同常规治疗相比，使用ACE抑制药可以显著减低心力衰竭患者急性冠状动脉事件的发生率，提示抑制RAAS可以预防动脉粥样硬化。此外，心脏事件预防评价研究（the Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE）显示长期使用ACE抑制药可以显著减低动脉粥样硬化患者死亡率、心肌梗死发生率及卒中的发生率。同临床试验一样，各种基础研究也发现使用ACE抑制药及血管紧张素受体拮抗药可减轻动脉粥样硬化的进展，对Apo E基因敲除大鼠及经典的高脂家兔模型使用ACE抑制药也可以抑制动脉粥样硬化，另外，AT1受体阻断药氯沙坦也可以抑制高脂猴的动脉粥样硬化。

在最近几年内，RAAS系统已经证实在炎症反应过程中起了重要作用，因为在巨噬细胞及T细胞表面均发现有AT1受体表达。血管紧张素Ⅱ可以促使巨噬细胞及T细胞表面募集到血管壁并活化，可能主要与影响促炎趋化因子的表达有关。在培养的血管平滑肌细胞及单核细胞实验中，血管紧张素Ⅱ明显增加了单核细胞趋化蛋白－1（monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）的表达。当对患者使用ACE抑制药后，可以降低心肌梗死患者血浆中MCP－1。实验中，将培养的血管平滑肌细胞和巨噬细胞暴露于富含血管紧张素Ⅱ的环境中，可以诱导白介素－6 （IL－6）的产生，后者主要表达于动脉粥样硬化斑块中。IL－6具有多重生物学效应，包括T细胞激活及刺激基质降解酶如金属蛋白酶等的表达。由此看出，血管紧张素Ⅱ可以刺激炎症反应，然而，这一反应的具体信号通路尚不完全清楚，有研究表明在刺激炎症反应的过程中，NF－Kappa B信号通路起到了重要作用。

血管紧张素Ⅱ还可以诱导黏附分子的表达，如VCAM－1、ICAM－1等，可以增加平滑肌细胞脂肪氧合酶的活性，后者可以增加炎症反应及低密度脂蛋白的过氧化。人们通过实验发现，血管紧张素Ⅱ可以增加过氧化氢及自由基的形成，以促进脉管系统的氧化应激。另外，血管张素Ⅱ可以表现为生长因子样作用，可以直接诱导心肌细胞及血管平滑肌细胞肥厚及纤维化，而且这种作用独立于血压水平之外。

血管壁动脉粥样硬化的重要特点之一是动脉血管壁的重构，主要源自于动脉血管平滑肌细胞的肥大、增生及迁移及胞外基质的沉积。粥样硬化斑块的破裂与后来的血栓形成均是粥样硬化急性事件重要的内在促发因素。粥样斑块血栓的形成过程伴随着凝血及纤溶二者之间平衡的打破，血管紧张素Ⅱ参与了两者的发生发展过程。在培养的内皮细胞及血管平滑肌细胞中，血管紧张素Ⅱ可以增加组织因子的表达，而组织因子恰恰参与了粥样硬化性斑块的形成，它可以促进血液凝固，直接刺激平滑肌细胞增殖，并激活金属蛋白酶。在同样的培养细胞中，血管紧张素Ⅱ还可以诱导纤溶酶原激活物抑制因子的表达（图6－3）。

为了研究血管紧张素Ⅱ对于斑块易损性的意义，有研究者给ApoE基因敲除大鼠再次制作两肾一夹高血压模型，并与对照组ApoE基因敲除大鼠相比，比较升高内源性血管紧张素Ⅱ水平对斑块的影响，他们发现，高血压性高血管紧张素Ⅱ水平组ApoE－/－的大鼠更容易进展为不稳定斑块，而对照组大鼠的斑块呈现出一种稳定的表型。另外，在高血管紧张素Ⅱ组，发现了另外一种辅助性T－1样表型，在该组可见到γ－干扰素的高额表达，而正常血管紧张素Ⅱ的ApoE－/－组却非如此。该研究提示，血管紧张素Ⅱ在拥有高血压及高脂血症的背景下，可以作为一种调节因子，促使不稳定（易损）斑块的诱导形成，该过程可能有T辅助细胞的参与。

（二）血管紧张素－（1－7）

血管紧张素－（1－7）是除了血管紧张素Ⅱ之外被研究最多之血管紧张素活性肽，在健康人群中，其血浆浓度较血管紧张素Ⅱ低。大部分血管紧张素－（1－7）的生物学效应与血管紧张素Ⅱ相反，AT1受体好像部分参与了对该活性肽的调节，因为在AT1受体被阻断后，血管紧张素－（1－7）的产生会下降。在中枢神经系统，血管紧张素－（1－7）作为一种神经调节因子，影响血管张力及血压的反射控制。实际上，它可以诱导血管加压素生成减低、调节压力反射及心率变化，但对渴感没有影响。

在肾，血管紧张素－（1－7）具有潜在的利钠及利尿效果，可能是通过促进碳酸氢盐重吸收来实现的。而在心脏及血管壁，血管紧张素－（1－7）担当了血管紧张素Ⅱ的拮抗肽，发挥与其相反的作用，它可以通过激活缓激肽生成来促使血管扩张，也可以直接结合到一种特异性受体（除AT1/AT2之外）来发挥作用。研究表明，血管紧张素－（1－7）还可以促进人类皮肤成纤维细胞DNA合成，促进心脏成纤维细胞生长，但对血管平滑肌细胞生长是抑制的，主要起了抗血管生成的作用。

在中枢神经系统，Ang－（1－7）不仅通过扩张血管降低外周血压，还参与中枢对血压的调节，Moriguchi等将纯化的Ang－（1－7）抗体注入清醒的肾素转基因鼠的脑室，可引起转基因鼠血压和心率增加，且呈量效依赖关系。实验组鼠延髓的Ang－（1－7）/AngⅡ比值明显低于对照组，提示脑组织肾素－血管紧张素系统对维持这种单基因高血压有重要作用，脑中Ang－（1－7）也参与了对血压的中枢调节。

（三）血管紧张素Ⅲ

血管紧张素Ⅲ源自血管紧张素Ⅱ，主要作用于中枢神经系统，通过增加血管加压素释放和刺激渴感来升高血压。在视上核及室旁核神经元的刺激下，血管加压素从腺垂体叶释放到血液中，血管紧张素Ⅲ可通过刺激视上核及室旁核神经元来间接增加其释放量。由于大脑区域没有AT1或AT2受体的信使RNA，血管紧张素Ⅲ对视上核及室旁核神经元的作用可能需要另外一种神经调节因子，也可能涉及血管紧张素Ⅲ特异性受体的一种亚型，在心脏和血管中，血管紧张素Ⅲ和血管紧张素Ⅱ的作用是类似的，诸如诱导血管收缩和水钠潴留，血管紧张素Ⅲ也可以刺激肾上腺诱导醛固酮的释放。

另外，在刺激炎症反应上，血管紧张素Ⅲ同血管紧张素Ⅱ也有类似之处。它可以调节单核细胞趋化蛋白－1等趋化因子的生成，并可以帮助激活转录因子NF－КВ和AP－1。在高血压、糖尿病、肾炎等病理因素作用下，一种降解血管紧张素Ⅱ为血管紧张素Ⅲ的酶（肾脏氨基肽酶A）的浓度会增加，而且在肾小球系膜细胞，血管紧张素Ⅲ可以诱导生长相关因子、促纤溶因子及促炎因子的过度表达。

上述这些资料均提示血管紧张素Ⅲ可以调节细胞生长、胞外基质沉积和炎症反应及肾损害。与血管紧张素Ⅱ类似，血管紧张素Ⅲ还可以调节细胞外信号通路，比如钙离子动员，诱导c－fos基因表达以及各种转录因子的活化。

（四）血管紧张素Ⅳ

血管紧张素Ⅳ主要是由血管紧张素Ⅲ的裂解产物所构成，其半衰期很短，因为可以迅速被各种酶（如氨基末端肽酶、内肽酶、羧基肽酶等）转化为非活性物质。它们广泛存在于各种组织中，血管紧张素Ⅳ被认为是通过其特异性受体AT4来发挥作用的，且不受AT1及AT2的影响。曾经有人假设，血管紧张素Ⅳ是联系纤溶系统与RAAS之间的桥梁，其被认为可以诱导纤溶酶原激活剂抑制药－1分泌，以抑制纤溶（图6－3）。另外，血管紧张素Ⅳ还可以减轻肾血管床及颅内血管床的压力。在调节中枢神经系统方面，血管紧张素Ⅳ也参与作用，在啮齿动物的麻醉模型中，血管紧张素Ⅳ结合到AT4受体上可以增强学习及记忆能力，并修复记忆缺失。血管紧张素Ⅳ与AT4有高度的亲和力，由于AT4受体与胰岛素调节氨基肽酶是同源的，而且并不被后者所水解。因此，AT4可以成为胰岛素调节氨基肽酶的前体抑制药，此种抑制药对于阿尔茨海默病的记忆丧失是有益处的。

图6－3　RAAS与纤溶系统交叉对话

（NF Kappa－B　　　核因子kappa－B）