抗生素对心血管的影响

一、抗生素对心脏电生理的影响

喹诺酮类抗生素（左氧氟沙星、莫西沙星）、大环内酯类抗生素（红霉素），可引起QT间期延长及室性心律失常。红霉素是临床常用的大环内酯类抗生素之一，尤其是静脉使用时更应注意。Drici等研究表明，红霉素引起的室性心律失常存在明显的性别差异，女性多见。在FDA数据库的346例红霉素引起的室性心律失常患者，女性占58%；在49例致命性室性心律失常中，女性占67%。采用红霉素对不同性别的离体家兔心脏进行灌流发现，雌性家兔出现明显QT延长的比例（11．8%）明显高于雄性家兔。其他大环内酯类抗生素如克拉霉素也有引起QT间期延长及尖端扭转性室性心动过速的报告，特别是与其他可引起QT间期延长的药物合用时更应注意。阿奇霉素是目前心血管安全性最好的大环内酯类抗生素，目前尚无引起QT间期延长及间断扭转性室性心动过速的报道。

左氧氟沙星可引起QT间期延长，并导致多形性室心动过速。莫西沙星能够延长一些患者心电图的QT间期，且QT间期延长的程度随着药物浓度的增加而增加。QT间期延长可以导致室性心律失常包括尖端扭转型室心动过速的发生危险增高。但在莫西沙星治疗的超过9 000例患者的临床研究中，没有因QT间期延长导致的心血管的发病率或死亡率。

不同的喹诺酮类药物对心血管安全性的影响可能存在不同。Morganroth等在387例社区获得性肺炎患者中比较了莫西沙星和左氧氟沙星的心血管安全性，患者均进行了连续72h动态心电图监测。监测期间，8．3%使用莫西沙星患者及5．1%使用左氧氟沙星患者监测到心律失常事件，两药室性心律失常的发生率差异无统计学意义；其中大部分为非持续性室性心动过速（莫西沙星7．3%，左氧氟沙星5．1%）。QT间期在莫西沙星患者增加了6．4±23．3ms，左氧氟沙星患者则减少-2．5±22．9ms（P＝0．04）；10．3%使用莫西沙星患者和6．8%使用左氧氟沙星患者QTc间期延长达到30～60ms；31%使用莫西沙星患者及16．9%使用莫西沙星患者出现QTc延长（男性＞450ms，女性＞470ms）。Akita等在家兔比较了普芦沙星、司帕沙星、加替沙星及左氧氟沙星对QT间期及室性心律失常的影响。加替沙星及司帕沙星明显延长QT及QTc，加替沙星组用药过程中全部出现室性早搏，并最终在一半的动物引起间断扭转型室性心动过速；而左氧氟沙星及普芦沙星则对QT间期无明显影响，也不导致室性心律失常。其他研究也表明，莫西沙星可明显延长QT间期，而左氧氟沙星对QT间期则影响不大。因此，无论从总体药物不良反应还是心血管不良反应来看，左氧氟沙星是目前最安全的喹诺酮类药物。

喹诺酮类药物应避免用于QT间期延长的患者、患有无法纠正的低钾血症患者及接受Ⅰa类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类（如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物治疗的患者。当存在致心律失常条件，如严重的心动过缓或急性心肌缺血时，莫西沙星应慎用（表20-1）。

表20-1　可导致QT间期延长的抗生素

二、抗生素对心功能的影响

某些抗生素还可以直接影响心功能，从而诱发或加重心力衰竭。伊曲康唑是抗真菌药物中可能对心功能影响最明显的药物。研究表明，伊曲康唑具有负性肌力作用，并且可能引起心力衰竭，尤其是在原有心血管疾病或心功能不良的患者更应注意。目前没有资料表明酮康唑和氟康唑可引起心力衰竭。

两性霉素B也有引起心脏增大及心力衰竭的报道。在文献所报道单独由两性霉素B引起的心脏扩大及心力衰竭患者中，停用两性霉素B后心脏恢复正常。

三、抗生素与常用心血管药物之间的相互作用

红霉素可增加西洛他唑的血药浓度，并使出血风险增加，因此红霉素与西洛他唑不宜联合使用。红霉素还可以使地高辛血药浓度增加，从而增加地高辛中毒的风险。氮唑类抗真菌药物作为CYP 3A4抑制药可增加西洛他唑的血药浓度。

几乎所有的抗生素均可以通过抑制肠道细菌产生维生素K而增加华法林的抗凝效果，此外，抗生素还可以通过抑制华法林的肝脏代谢而增强华法林的抗凝作用。强效CYP2C9抑制药如氟康唑、异烟肼可降低华法林的代谢，从而使出血的风险增加。喹诺酮（左氧氟沙星）及大环内酯类抗生素还可通过抑制CYP1A2和3A4而使华法林的抗凝作用增强。红霉素及克林霉素均可明显增强华法林的抗凝作用。通常认为，阿奇霉素对华法林的抗凝作用基本没有影响，但也有阿奇霉素与华法林相互作用的个案报道。环丙沙星、克拉霉素、红霉素、甲硝唑等均可在1周内使华法林作用增强。当抗生素与华法林合用时，建议隔日查INR一次。

经过CYP4503A4代谢的抗生素可能会增加经CYP4503A4代谢的他汀类药物的血药浓度，从而增加他汀类药物诱发的肌病风险。这些抗生素包括红霉素等大环内酯类抗生素及伊曲康唑等抗真菌药物。如红霉素与阿托伐他汀合用时，可使阿托伐他汀的血药浓度增加30%。这些抗生素与他汀类药物的相互作用涉及辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及洛伐他汀。抗HIV病毒药物（蛋白酶抑制药）由于主要经过CYP4503A4／5代谢，也会增加他汀类药物诱发肌病的风险。

抗菌药物如氧氟沙星及磺胺类药物甲氧苄胺嘧啶可降低普鲁卡因酰胺及N-乙酰普鲁卡因酰胺的经肾脏排出，从而增加普鲁卡因酰胺的血药浓度及潜在的毒性。

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