重组组织型纤溶酶原激活剂（爱通立）

【规格】 每支50mg

【药理作用】

本药的活性成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。当静脉给予时，在循环系统中的本药表现出相对非活跃状态，一旦其与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。在一项入选了40 000多例急性心肌梗死患者的研究中，本药治疗组给予100mg本药，90min内滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30d死亡率为6．3%；链激酶治疗组予150万U链激酶，60min内滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其30d死亡率为7．3%。并且本药治疗的患者溶栓后60min和90min的血管再通率高于链激酶治疗的患者。在180min及以后时间的血管再通率两组没有差异。本药治疗的患者比未经溶栓治疗的患者30d死亡率低。α-羟丁酸-脱氢酶的释放减少：与未经溶栓疗法的患者相比，本药治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损轻。一项安慰剂对照试验表明，发病后6～12h给予本药100mg，给药时间3h，本药治疗的患者30d死亡率比对照组低。对于出现明显的心肌梗死症状的病例，发病后24h内的溶栓治疗也有益处。急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者，用本药溶栓可迅速减小血栓大小，并降低肺动脉压。无死亡率的资料。在急性缺血性脑卒中的临床研究中发现，治疗3个月后，本药治疗组患者无功能缺陷或仅有微小缺陷的比例（约15%）显著性高于安慰剂对照组，而致残性脑卒中或死亡的发生率较低。由于本药具有纤维蛋白相对特异性，100mg可能导致循环血纤维蛋白原在4h内减少至60%左右，但一般24h后可恢复到80%以上。4h后纤溶酶原和α2抗纤溶酶分别减少至20%和35%左右，24h后可恢复到80%以上。只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。本药无抗原性。

【药动学】

本药可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率550～680ml／min）。相对血浆α半衰期（药物分布半衰期）是4～5min，这意味着20min后，血浆中本药的含量不到最初值的10%。周边室的残留量，其药物消除半衰期为40min。

【毒理研究】

在鼠和南美猴的亚急性毒理研究中，除大剂量使用会增加出血危险外未发现其他副作用。致突变试验中未发现有致突变倾向。

【适应证】

用于急性心肌梗死的溶栓治疗：对于发病后6h内给予治疗的患者，应采取90min加速给药法；对于发病后6～12h给予治疗的患者，应采取3h给药法。本药已被证实可降低急性心肌梗死患者30d内的死亡率。用于血流不稳定的急性大面积肺栓塞的溶栓疗法，必要时可借助客观手段确诊，如肺血管造影或肺扫描等。尚无与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率研究的临床试验。用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。必须在脑梗死症状发生3h内进行治疗，且经合适的影像检查如颅脑计算机断层扫描（CT）排除颅内出血的可能。

【用法用量】

应在症状发生后尽快给药。

1．急性心肌梗死 对于发病后6h内给予治疗的患者，应采取90min加速给药法：15mg静脉推注，其后30min内静脉滴注50mg，剩余35mg在60min内静脉滴注，最大剂量达100mg。体重在65kg以下的患者，给药总剂量应按体重调整，15mg静脉推注，然后按0．75mg／kg体重在30min内静脉滴注（最大剂量50mg），剩余的按0．5mg／kg体重在60min内静脉滴注（最大剂量35mg）。对于发病后6～12h给予治疗的患者，应采取3h给药法。10mg静脉推注，其后1h内静脉滴注50mg，剩余的按10mg在30min内静脉滴注，至3h内注完，最大剂量达100mg。体重在65kg以下的患者，给药总剂量不应超过1．5mg／kg体重。辅助治疗：症状发生后尽快给予阿司匹林，并在心肌梗死发生后的第1个月内持续给药。推荐剂量为160～300mg／d。同时给予肝素24h或更长时间（加速给药法中至少应伴随给药48h）。建议在溶栓治疗前静脉注射5 000U，然后以1 000U／h持续使用。肝素剂量应根据多次测定的aPTT值调整，aPTT值应为用药前的1．5～2．5倍。

2．肺栓塞 应在2h内给予100mg。最常用的给药方法为：10mg在1～2min静脉推注，90mg在2h内静脉滴注。体重在65kg以下患者，给药总剂量不应超过1．5mg／kg体重。辅助治疗：静滴本药后，当aPTT值低于正常上限2倍时，应给予肝素。静滴肝素剂量应根据aPTT值调整，aPTT值应为用药前的1．5～2．5倍。

3．缺血性脑卒中 推荐剂量为0．9mg／kg，最大剂量为90mg。先将总剂量的10%静脉推入，剩余剂量在超过60min内静脉滴注。辅助治疗：在症状发生的最初24h内，此治疗方案与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。若给予肝素以防治其他症状（如防止深静脉栓塞的发生），则剂量不得超过5 000U，每天2次皮下注射。给予小剂量阿司匹林以改善长期预后，但在本药治疗后的24h内不得给予。

【不良反应】

最常见的副作用是出血反应，导致血细胞比容值和（或）血红蛋白值下降。与溶栓治疗相关的出血反应可分为两种类型。表面出血，常为穿刺部位出血或血管损伤。内出血为胃肠或泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质器官出血。本药的临床研究表明，胃肠道、泌尿生殖器或腹膜后腔出血所致的明显失血偶见。瘀斑、鼻出血和牙龈出血较多见，但不需特殊治疗。在临床试验中，常规临床治疗的患者，即未行急性左心导管手术时，输血仅偶尔需要。颅内出血罕有报道（少于1%）。如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。因本药的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝血治疗，扩容及人工压迫损伤血管后，出血可被控制。如在出血发生的4h内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。对于少数使用保守疗法无效的患者，可输注血液制品，包括冷沉淀物、新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应进行临床及实验室的再次评估。纤维蛋白原水平为1g／L时可输注冷沉淀物。抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。应用本药治疗，极少数病例可出现胆固醇晶体栓塞或形成血栓，并导致相应的器官病变（如肾脏受累后可导致肾衰竭）。接受本药治疗后成功再灌注的心肌梗死患者常伴心律失常。这需要使用常规的抗心律失常药物治疗。极少病例会发生恶心、呕吐、血压下降和体温升高。这些反应也常是心肌梗死的伴随症状。极少病例会发生过敏反应（荨麻疹、支气管痉挛、低血压）。但不能确定与本药的因果关系。使用本药后未观察到临床相关抗体的出现。未见使用本药后有确定的过敏反应。

【禁忌证】

同其他溶栓剂相同，本药不可用于有高危出血倾向者，如已知出血体质；口服抗凝血药，如华法林患者；目前或近期有严重的或危险出血；有脑卒中史或中枢神经系统病变（如肿瘤，动脉瘤，颅内或椎管内手术）；视网膜出血，如糖尿病（视觉障碍可能提示视网膜出血）；最近（10d内）曾进行有创的心外按摩，分娩，非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）；严重的未控制的高血压；细菌性心内膜炎，心包炎；急性胰腺炎；最近3个月有胃肠道溃疡史，食管静脉曲张，动脉瘤，动脉／静脉畸形史；出血倾向的肿瘤；严重的肝病，包括肝衰竭、肝硬化、门静脉高血压（食管静脉曲张）及活动性肝炎；最近10d内有严重的创伤或大手术。

治疗缺血性脑卒中时，需增加以下禁忌证：有颅内出血的历史或迹象；怀疑蛛网膜下出血；脑卒中发作时伴随癫发作；已有脑卒中史或近3个月内头部严重创伤史；脑卒中发作后48h内使用肝素且aPTT时间延长；血小板计数小于10万／mm3。

【注意事项】

如同其他所有溶栓剂，应该慎重权衡预期治疗收益和可能出现的危险，特别是对于以下患者：较小的、近期损伤，如活组织检查，主要血管的穿刺，肌内注射，心脏复苏按摩；在禁忌证中未曾提及的出血倾向。本药的用量不应超过100mg，否则颅内出血的发生率增高。重复用药经验有限。使用本药一般不引起过敏反应。如过敏反应发生，应停止滴注并给予相应的治疗。应避免使用硬质导管。另外，在治疗急性缺血性脑梗死时，应仔细权衡预期治疗收益和以下可能出现的危险：颅内出血的危险性增加（必须有能对颅内出血给予及时诊断和治疗的相应设备的保障下，才能用本药治疗缺血性脑卒中）；高龄患者（年龄75岁以上）和（或）房颤患者致残性脑卒中或死亡的危险性增加；临床确诊的严重脑卒中患者；或CT扫描发现较大梗死（如脑中动脉梗死面积超过1／3，团块占位现象，中线位移等）其致残性脑卒中或死亡和（或）中度至重度颅内出血的危险性增加；近期未使用口服抗凝剂或肝素的患者，应测定各项凝血参数，抽血后，在得到各凝血参数前先给予本药治疗，如果发现PT大于15s或aPTT延长，则应停止滴注本药。与其他溶栓治疗药联合用药时，该药应酌减用量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期使用本药的经验非常有限，对于危及生命的疾病，应权衡利益与潜在危险。静脉给予药理上的有效剂量对妊娠动物无致畸作用。每天按超过3mg／kg体重给药，可诱发兔胚胎毒性反应（胚胎死亡，迟滞发育）。剂量超过每日10mg／kg体重，对大鼠围生期或生殖参数没有影响。

【儿童用药】

儿童使用本药的经验还很有限。

【老年患者用药】

老年患者颅内出血危险性增加，而老年患者治疗效益亦增加，因此应仔细考虑治疗利弊。

【药物相互作用】

同时使用香豆素类衍生物、血小板聚集抑制剂、肝素和其他影响凝血药物可增加出血的危险。尽管本药具有相对纤维蛋白特异性，但过量后仍出现纤维蛋白原及其他凝血因子减少。大多数情况下，停用本药治疗后，生理性再生足以补充这些因子。然后，如发生严重出血，建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血，如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂。