摩尔根是胚胎学家布鲁克斯（W.Brooks）在约翰·霍普金斯大学的学生，他勤于思索，善于操作。起初摩尔根并不相信孟德尔的遗传理论，他认为孟德尔原理有四个疑点。①孟德尔遗传理论或许只适用于豌豆和玉米等植物，对动物是不适用的。②孟德尔的显隐性原理的确能说明某些性状的遗传，但似乎并不适用于性别这样的特殊性状和某些生理性状。③生物体性状的区分往往并不都像孟德尔研究的七对性状那样易于区分。④孟德尔因子究竟是不是物质实体还是个有待证实的问题。1909年摩尔根说：“在现在流行的孟德尔理论对遗传现象的诠释中，性状一下子变成了基因，一个因子解释不了的现象就添上一个变为两个因子，再不够又添一个变为三个因子。这种对于简单模式的过分推崇是会失去获取正确理解的机会的。”然而，仅仅一年之后，摩尔根成了坚定的孟德尔主义者，成了继承和发展孟德尔学说的杰出代表。
1904年起摩尔根就开始选用黑腹果蝇作为胚胎学研究的实验材料。考虑到果蝇身体小，生殖周期短，又易于繁殖培养，1909年起又将这种果蝇用于遗传学研究。摩尔根当初并不了解果蝇作为遗传学研究实验材料还有许多更为重要的优点，例如，果蝇的染色体数目只有四对，以及果蝇唾腺细胞中巨大的多线染色体的存在极大地方便了果蝇的细胞遗传学研究。
摩尔根的遗传学研究起始于果蝇复眼的一个突变。正常果蝇的复眼含有棕色素，一般呈暗红色。1910年摩尔根在实验的果蝇群体中发现了一只白眼雄蝇。这是一种突变型，因复眼中没有棕色素而呈白眼表型。他把正常的红眼称为野生型，把白眼称为突变型。他的第一个实验是把这只白眼雄蝇与野生型雌蝇交配，所得到的杂交子一代果蝇无论雌雄都是红眼，表明红眼性状对白眼性状呈显性。然后又将子一代的雌蝇和雄蝇交配，结果发现在子二代果蝇中，红眼与白眼的分离比是3∶1，这是符合孟德尔分离定律的。但是，摩尔根发现了一种新的现象：在子二代中，所有的白眼果蝇都是雄的，或者说，只在子二代雄果蝇中才有可能出现白眼性状。摩尔根就由此出发来研究果蝇复眼性状分离和性别的关系。
图1-4 黑腹果蝇的染色体组成
摩尔根的同事威尔逊（E.B.Wilson）曾经研究过黑腹果蝇的染色体，发现这种果蝇有四对染色体，其中的两对中部着丝粒染色体和一对点状的端部着丝粒染色体在雌雄果蝇中是一样的，而第四对染色体在雌雄果蝇中是不同的，雌蝇有一对棒状的端部着丝粒染色体，而雄蝇中只有一条棒状染色体，还有一条是稍小些的亚端部着丝粒染色体。摩尔根把这对与性别有关的染色体称为性染色体，把另外3对染色体称为常染色体。雌雄果蝇的常染色体组成是一样的，而性染色体组成是不一样的。雌果蝇的性染色体是两条X染色体，雄果蝇的性染色体是一条X染色体和一条Y染色体（图1-4）。
在产生性细胞的减数分裂过程中，同源染色体会发生分离，雌果蝇产生的卵细胞只有一种染色体组成，即三条常染色体和一条X染色体。雄果蝇产生的精子却有两种染色体组成，即3条常染色体和1条X染色体，或3条常染色体和1条Y染色体。携带X染色体的精子受精后产生XX个体，是雌果蝇；携带Y染色体的精子受精后产生XY个体，是雄果蝇。因此果蝇的性别比为1∶1。摩尔根据此确定性别也是一种孟德尔性状（图1-5）。
图1-5 果蝇的性别是一种孟德尔性状
根据遗传学实验和细胞学观察，摩尔根假设决定白眼性状的基因w位于X染色体上，相应的野生型基因是红眼基因＋，＋对w呈显性。并假定Y染色体不带有决定这个性状的任何等位基因，即既没有野生型基因＋，也没有突变型基因w。摩尔根最初发现的那只白眼雄蝇的基因型应该是XwY，与之交配的红眼雌蝇的基因型是X＋X＋，杂交后代的分离情况可根据摩尔根提出的假设描述如图1-6所示。
图1-6 X＋X＋与XwY杂交后代的分离情况
摩尔根的假设完满地解释了在最初的杂交试验中观察到的全部结果。为了进一步验证他的假设，摩尔根又设计了三个新的实验并预断了实验结果。
实验1 如果上述假设正确，则子二代的红眼雌蝇有两种不同的基因型：X＋X＋和X＋Xw，且两种基因型果蝇的数目相等。将子二代雌蝇与白眼雄蝇交配，则半数子二代雌蝇的后代（即X＋X＋的后代）全部是红眼，另一半的后代（即X＋Xw的后代）应有1/4为红眼雌蝇、1/4为白眼雌蝇、1/4为红眼雄蝇、1/4为白眼雄蝇。
实验2 根据假设，白眼雌蝇（XwX w）和红眼雄蝇（X＋Y）杂交，子代中雌蝇应该都是红眼（X＋Xw），雄蝇应该都是白眼（XwY），出现所谓“绞花遗传（criss-cross inheritance）”现象。
实验3 根据假设，如白眼雌蝇（XwXw）和白眼雄蝇（XwY）交配，产生的子蝇不论雌雄都应该为白眼，成为稳定的白眼突变品系。
这三个判断性实验均被一一证实，其中以绞花实验最为关键，它呈现的是X染色体携带的基因，或者说X连锁基因所特有的遗传方式。
这样，摩尔根第一次把一个具体的基因w定位于一个特定的X染色体上，成功地证实了萨顿假设。1910年摩尔根发表了第一篇关于基因定位的论文。1911年他又发现了白眼基因w和短翅基因r之间的连锁和交换现象，提出了基因的连锁交换法则，为染色体遗传理论的确立奠定了基础。在此后的15年中，摩尔根和他的学生马勒、斯特蒂文特和布里奇斯（C.Bridges）等进行了一套又一套精彩的实验。尤其是把连锁基因的重组值和基因在染色体上的距离联系起来的新思想，是把概率论的概念用于生物学研究的一个非常杰出的成果。
在连锁交换法则中，摩尔根把位于同一条染色体上的两个基因之间的距离用杂交子代中的重组百分率来表示。那么，这种将一个生物学实验的数值与两点之间的直线距离这样一个物理量相互对应的依据是什么呢？
如图1-7所示，假设染色体是一个均匀的刚体，它在每一个点上发生断裂和重新愈合的概率就应该是相等的，那么摩尔根就有理由用杂交子代中出现重组体的百分率来确定染色体上两个连锁基因之间的距离这个物理量了。当然，生物的染色体不可能是一个均匀的刚体，这只是物理学常用的思想方法。重现牛顿定律的常用假设就是“在没有任何外力作用的条件下……”，或者“在没有摩擦力的时候……”。这种对理想状态的假定往往是证明物理学规律的重要手段。摩尔根的连锁交换法则可以说是不同学科之间科学概念联系产生思想新飞跃的一个范例。这个例子说明不同学科之间科学概念的延伸是发展和形成新的科学概念、促进学科进步的重要途径之一。
摩尔根实验室的每位科学家的工作是紧密相连而又相对独立的。马勒擅长设计精确的实验（如CIB法、Müller-5法等）来比较细胞学和遗传学的资料。布里奇斯是杰出的细胞学家，对染色体结构的细微变化最为敏感。斯特蒂文特的特长是数学和统计学，他在1913年画出了第一张基因线性连锁图。而作为导师的摩尔根是分析结果、提出问题和确定主攻方向的学术带头人。这批能力互补、目标一致的科学家集合在一起，形成强有力的“拳头”。许多年之后，斯特蒂文特回忆道：“这个集体是一个整体，各人做各人的实验，但互相都十分了解新的结果，每项研究成果都要自由讨论。从不计较新的思想、设计、假设和解释最初是谁先提出来的，大家关心的只是推进工作。要做的工作太多了，要验证的想法太多了，需要发展和建立的技术太多了。具有这样协调而又激动人心气氛的实验室实在是不多见的。”
图1-7 将物理学的均匀刚体概念延伸至染色体的构想示意
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