染色体特征性结构异常

（一）B细胞性

1．t（1；19）（q23；p13）（图6-4和图6-5）　t（1；19）是ALL中最常见的染色体易位之一，儿童发生率约为6%，成年人发生率约为3%，未见于婴儿。可表现为平衡易位，也可为非平衡易位，后者表现为仅有der（19）t（1；19）存在，而且在临床上更为常见［约占所有t（1；19）异常的75%］。该易位可导致位于19p13上的TCF3基因（既往命名为E2A）与1q23上的PBX1基因发生并置形成TCF3-PBX1融合基因，但在5%～10%的t（1；19）患者中检测不到TCF3-PBX1融合基因，这些TCF3-PBX1（－）病例大多数情况下表现为非平衡易位der（19）t（1；19）［14］。t（1；19）的罕见变异型为t（17；19）（q22；p13），同样累及TCF3基因，因此对ALL患者建议常规进行TCF3基因重排FISH检测。

其免疫表型为一般前B细胞，多伴有CD10 以及胞质免疫球蛋白，临床多表现为高WBC计数。在儿童ALL病例中，早期研究认为预后不良，而随着更强力治疗方案的应用，在现代儿童ALL诊疗常规中t（1；19）被认为是中等预后指标［15］。在成年人ALL患者中，t（1；19）的预后意义目前尚无肯定结论，平衡易位与非平衡易位间预后是否存在差异也不明确。

2．涉及11q23（MLL基因重排）的易位（图6-8～图6-10）　涉及11q23重排的发生率具有明显的年龄特点，70%～80%婴儿ALL存在11q23重排，而儿童ALL中的发生率非常低，为2%～3%，成年患者的发生率为4%～9%，并且随着年龄的增长发生率又逐渐升高。在所有涉及11q23的易位中发生率最高的为t（4；11）（q21；q23）（图6-8，图6-9），该异位产生MLL-AFF1（既往命名为AF4）融合基因；其次为t（11；19）（q23；p13．3）（MLL-ENL）（图6-10），另外发生于MLL与AF6/6q27、AF10/10p12-14、AF9/9p21的融合可见于各个年龄段，但发生率较低。在具有t（4；11）的儿童ALL患者中婴儿约占60%，而在1-15岁的儿童以及成人ALL患者中仅分别约占2%和5%。在T-ALL患者中有5%左右出现MLL重排，最常见的为t（11；19）（q23；p13．3）和t（6；11）（q27；q23）。

约1/3具有t（4；11）的ALL患者可出现附加异常，最常见的为+X、i（7）（q10）和+8；而具有t（11；19）的患者也有1/3左右合并有附加异常，如+X、+8和del（6q），这些附加异常并不会影响这些患者的预后［16］。具有t（4；11）的ALL患者一般为前B细胞表型，CD19（+），CD10（－），临床表现为高WBC计数、外周血幼稚细胞比例高、肝脾大、中枢累及，对激素治疗反应差，在各个年龄段均提示不良预后，婴儿患者预后凶险，为高危组，2-9岁年龄段相对较 好［2，17］。具有t（11；19）的ALL患者同样预后不好，特别是在＜1岁的婴儿，但在较大的患儿中T-ALL的预后要好于B-ALL［17］。

3．t（8；14）（q24；q32）　该易位导致位于8q24上的MYC基因与14q32上的IGH基因发生并置而形成MYC-IGH融合基因，其变异型t（2；8）（p11；q24）和t（8；22）（q24；q11） 分别累及2p11上的IGK和22q11上的IGL基因。t（8；14）及其变异型特征性地表现为L3亚型与成熟B细胞ALL，其中85%为 t（8；14），t（2；8）和t（8；22）分别约占5%和10%，相对多见于青春期及年轻成人，患者中枢神经系统侵犯发生率高，常有腹部肿块，原始细胞增殖率高，病程发展快，预后不良。

4．t（9；22）（q34；q11）（图6-11～图6-18）　t（9；22）（q34；q11）是成人ALL中最常见的染色体异常，发生率约为20%，随着年龄的增长，发病率也随之明显增加，在＞40岁的患者群中可高达40%，儿童患者中少见，发病率约为2%。与CML不同，ALL患者的断裂点位于m-bcr区域的外显子1和2之间，融合基因产生7 kb mRNA，表达P190蛋白。小部分患者可表现为ph（-）/BCR-ABL（+），可能由于亚显微片段插入或复杂易位造成。由于15%的ph（+）ALL患者可表现为高超二倍体，在这种情况下确定t（9；22）是否存在将直接影响到对预后的准确判断，因此对这部分病例进行FISH或RT-PCR检测BCR/ABL融合基因是非常必要的。

具有t（9；22）的ALL患者中约有2/3可以出现附加染色体异常，最常见的为+ph，其次为-7、del（7p）、9p异常、+21、+8和+X。在伊马替尼治疗时代之前，这些附加异常并不认为会影响患者预后，但日本报道在联合化疗与伊马替尼治疗的患者中+ph和9p异常对EFS有负性影响［18］。近来的研究发现有超过80%的ph（+）ALL患者可发生IKZF1基因缺失，该基因定位于7p12，缺失或突变后会导致Ikaros转录因子的异常表达，与不良预后相关［19，20］。

典型的免疫表型为前B细胞型，可伴有髓系抗原表达。临床表现为高白细胞计数、肝脾大、中枢累及。无论成年人还是儿童，预后均极差，异基因造血干细胞移植后复发的风险仍大。酪氨酸激酶抑制药联合强烈化疗可以明显改善预后，3年的EFS率儿童患者可达80%，成人患者亦可达到60%，均高于传统化疗与干细胞移植，远期疗效尚待继续观察［21］。

5．dic（9；20）（p13；q11）　该异常表现不典型，常表现为20号染色体单体，同时伴有9p缺失，常规核型分析容易漏检，因此需要联合CEP9和CEP20探针进行FISH检测方能明确。染色体众数为44～50条，60%的患者合并有附加异常，如CDKN2A基因缺失以及+21、+X等。在儿童B-ALL患者中的发生率约为 1.3%，发病年龄较大，中位发病年龄为3岁，以女性为主。一般认为该异常在儿童ALL中提示预后中等，虽然大部分患者容易早期复发，但复发后治疗仍然有效，5年EFS为70%～80%［22，23］。

6．t（12；21）（p13；q22）　t（12；21）（p13；q22）导致ETV6/RUNX1融合基因（即往命名为TEL-AML1）产生，由于该易位涉及的染色体区段小且均为浅色带，常规显带技术难以发现，需采用FISH或RT-PCR技术方能检出。具有t（12；21）的ALL患者合并附加染色体异常的情况非常多见，约有75%的病例可出现，最常见累及的是12号和21号染色体。在55%～75%的病例中正常12p上的ETV6等位基因可发生缺失，15%～20%的病例可出现+21，10%～15%的病例可出现+der（21）t（12；21）。对这些附加异常的预后意义存在争议，一般认为与不良预后有关，可导致DFS和EFS变差［24，25］。在儿童前B细胞ALL患者中近三倍体和近四倍体核型发现ETV6-RUX1融合基因阳性的比例非常高，可达70%～90%［26］。

在儿童ALL中t（12；21）是最常见的染色体易位，发生率为25%～30%；成年人的发生率极低，为1%～4%。免疫表型为前B或普通型（CD10和HLADR阳性），临床上女性患者多见、低龄（3-5岁）、低白细胞计数。在儿童ALL中提示预后好，复发率非常低，总生存率高，而在成年患者中尽管发生率低，仍然提示好的预后。

7．t（17；19）（q22；p13）　该易位可导致TCF3-HIF融合基因产生，是t（1；19）的变异，临床少见。根据TCF3基因断裂点的不同，在分子水平可分为两型，Ⅰ型断裂点位于内含子13，Ⅱ型则位于内含子12。这两种分子亚型具有特殊的临床特征：Ⅰ型与DIC相关，而Ⅱ型与高钙血症相关［27］。它们的发生率仅为0.1%左右，以青春期患者多见，中位年龄为13岁，均为前B细胞表型，虽然无高白表现，但预后极为凶险，追踪的所有病例均很快复发死亡［28］。

8．21号染色体内部扩增（intrachromosomal  amplification of chromosome 21，iAMP21）　最早是在对ETV6-RUNX1融合基因进行FISH检测时发现间期细胞中出现多个成簇的RUNX1信号，而在中期分裂相中表现为异常21号染色体长臂上RUNX1信号的串联重复。CGH以及SNP-array研究发现最小共同扩增区域约为6.6mb，包含RUNX1基因，因此，该异常被定义为在单个异常的21号染色体上出现3个或更多拷贝的RUNX1基因，同时常伴有21q亚端粒区域的缺失。在此类异常中，RUNX1外显子并没有发生突变；与其他存在21号染色体异常的ALL病例比较［如ETV6-RUNX1（+）以及伴有21号染色体三体或四体的高超二倍体等］，对iAMP患者进行的基因表达谱分析并没有发现明显的异常表达，提示RUNX1基因可能并不是该异常的靶基因。

iAMP异常的染色体形态差异极大，往往被判读为21q+或标记染色体，可能由于高度复杂的染色体内部重排包括倒位、复制、扩增、缺失等所致。染色体众数可以为假二倍体或低超二倍体，约22%的病例合并+X，而且不与t（12；21）或其他已知的染色体异常相关，包括高超二倍体。针对RUNX1基因的FISH探针（例如TEL-AML1双色双融合探针）可以准确地检出该异常，但要注意在间期FISH时需要加用21号着丝粒探针以鉴别是否为21号染色体三体/四体。

在儿童ALL中总的发生率约为2%，患者多为大龄儿童或青春期，中位年龄为9.4岁（年龄3-20岁），而在超过20岁的成年患者以及低龄儿童中极为罕见。免疫表型为前B或普通型，相对于其他ALL患者，具有iAMP的患者白细胞计数较低，但复发风险极高，属高危组，10年EFS不超过15%［29］。最近的研究表明通过更强的化疗方案可以改善这部分患儿的总生存率［30］。

9．复杂核型　在成年ALL患者中，复杂核型的定义与AML有所不同：需同时存在≥5个不相关的染色体异常，且不包括那些预后意义明确的染色体易 位［2］。5%～10% ph（-）B-ALL患者可发现具有复杂核型，同时随着年龄的增长，复杂核型的发生率也随之增加［31］。具有复杂核型的ALL患者预后不良，5年总生存率为20%～25%，是独立的负性预后因素，被列入高危组［32］。

（二）T细胞性

T-ALL在儿童ALL中的发病率为8%～15%，在成年ALL患者中的发病率较高，为16%～25%。T-ALL患者初诊时染色体异常的发生率要低于B-ALL，约50%的T-ALL患者表现为正常核型。约1/3的T-ALL患者可发生涉及T细胞受体基因（TCR）的易位，包括14q11（TCRA/TCRD）、7q34（TCRB）以及7p14（TCRG），这些染色体易位可使原癌基因与TCR基因的启动子和增强子区域发生并置，从而导致它们的异常表达。这些易位常为隐匿改变，难以用常规染色体显带技术发现。

1．t（1；14）（p32；q11）　该易位导致TAL1-TCRA/D融合基因的产生，引起TAL1基因表达上调，在儿童T-ALL中的发生率为3%～6%。而1p32内的微缺失形成的STIL-TAL1融合基因同样可以引起TAL1基因的过度表达。这两种涉及TAL1基因重排的改变是儿童T-ALL中最常见的染色体异常，提示预后好［33］，但在成人患者中的发生率极低。

2．t（5；14）（q35；q32）　仅见于T-ALL，该易位导致TLX3（既往命名为HOX11L2）-BCL11B融合基因产生，引起TLX3表达上调，在儿童T-ALL中的发生率为20%～30%，临床预后不良［34］。因易位区段均为末端浅带，常规染色体核型分析难以发现，使用TLX3基因断裂FISH探针可以有效检出该异常。

3．t（10；14）（q24；q11）　该异常是成年T-ALL患者中最常见的染色体易位，见于30%左右的T-ALL患者。该异常导致TLX1（既往命名为HOX11）-TRA/D融合基因的产生，引起TLX1基因表达上调。相对于其他T-ALL，具有t（10；14）的患者预后相对较好［35］。