1937年夏，蒋介石邀请张伯苓、蒋梦麟、梅贻琦、胡适、陈岱孙等文化教育界名流赴庐山晤谈和休养。梅贻琦7月6日离开北平，转天就发生了“七七事变”。日军进驻清华园后，以图书馆为伤兵医院，生物馆沦为马厩，课堂成为酒吧间。工学院全部机器被运往南口修理厂，南苑教授住宅改作俱乐部和妓院，体育馆和图书馆的橡木地板都被拆走。
蒋介石在庐山发表谈话，宣布对日全面抗战。从庐山到南京后，蒋介石曾在黄埔路官邸与张伯苓、蒋梦麟、梅贻琦、陈布雷、陶希圣共进午餐。张伯苓痛心疾首地说，南开被炸毁了，自己几十年的努力付之东流。蒋介石表示，“南开为国牺牲，有中国就有南开”。经过张伯苓、蒋梦麟、梅贻琦与教育部长王世杰反复磋商，由南开、北大、清华三校组建临时大学。
9月10日，国民政府宣布在长沙成立临时大学，由北大蒋梦麟、胡适、傅斯年，南开张伯苓、何廉，清华梅贻琦、顾毓琇，教育部杨振声、周秉琳，湖南朱经农、皮宗石组成临时大学筹备委员会，张、蒋、梅为常委，王世杰任主席。
梅贻琦在庐山无法回北平，辗转到了长沙。清华留守的同仁们把学校的文件陆续运到了长沙，以后又运到昆明。不少教授和学生陆续到了长沙。开课仅两个月，南京失守，武汉也告吃紧。
1938年，长沙临大又奉命迁到云南昆明、蒙自两地，改称国立西南联合大学，仍由张、蒋、梅三人任常委，梅贻琦兼任常委会主席。迁校时，由于交通和经费困难，一些教授带着学生，从湖南徒步走到云南，历尽千辛万苦，坚韧不拔地到达目的地。
1938年夏，韩咏华带着五个孩子取道上海、香港、海防到了昆明，历经种种曲折才与梅贻琦团聚，开始了在西南联大七年多的生活。
梅贻琦在西南联大
联大三位常委原定每人轮流任两年主席，但因张伯苓、蒋梦麟两位先生均在重庆另外任职，梅贻琦只好一人办理日常事务，遇到大事再找他们两位商议。
时任西南联大总务长的郑天挺回忆说:“联大初成立，张校长对梅先生说，我的表你代着(天津话即请你代表)，蒋校长说我不管就是管这是实话。所以诸事都推梅先生主持。客观上也因南开校长张伯苓长期住在重庆，北大校长蒋梦麟只偶尔来昆明，校务重担事实上只能由梅先生担任起来。”
1940年9月，梅贻琦的母校伍斯特理工学院校庆时，来信邀请他赴美接受荣誉博士学位，他因工作忙碌，没有时间前往。
北大、南开、清华三校师生千里迢迢来到昆明，只有清华带出部分仪器设备和图书，师生的生活十分艰苦，办学十分困难。由于三校精英荟萃，学术思想、流派以至校风学风各有差异。梅贻琦本着兼容并包和民主管理，以及群策群力的治理原则，使各校合作无间。
如何进行有效的教学，如何安排职工生活，如何在重庆国民党中央与昆明地方军阀的政治矛盾中，在左派和右派的思想斗争中，微妙地维持学校的安定，这些事千头万绪，让梅贻琦煞费苦心。他忍辱负重，以务实的精神，极力平衡各个方面的利益关系。
西南联大校门
陈省身对梅贻琦的为人极为敬重，他说:“梅先生做事公平无私，不偏不倚，一声不响，口衔着纸烟，听任倾吐一切。他最后所提出的意见，无不切中肯要，公平合理，正直无私。”并预言“胡(适)、梅(贻琦)精神不死，中国科学成功”。
梅贻琦一家先住在昆明花椒巷，一年后迁往西仓坡。正面小楼上是梅贻琦的书房和卧室，楼下即是联大办事处。韩咏华住在西面小楼上，楼下是会客室。教务长潘光旦先生住在南面楼上。梅贻琦一到昆明，就把校长专用的小汽车交给学校公用。他外出开会、办事，近则步行，远则搭蒋梦麟或别人的车，无车可乘也从不埋怨。他经常和孩子们一起安步当车，走一段不近的路。当时西南联大的校舍比较分散，梅贻琦经常奔波于各院系，有时一天步行一二十里路。
在昆明的头几年，日军飞机经常前来袭扰。联大也没有什么防空设施，飞机一来大家就跑开躲起来。梅贻琦在走开之前，总是先把文件收拾妥当，放好锁好才走。他和师生们一起跑到学校后面的小山上，在坟头之间躲避一下。
西南联大主校区在昆明大西门外的小虹山下，校长办公室就在校园东北角的一座铁皮顶的小屋里。1939年冬天，学校经费紧张，梅贻琦决定撤掉所有办公室的炉火，梅贻琦和职员们一起忍受着阴冷。夏天雨季到了，校园道路泥泞不堪，梅贻琦和教授们一样深一脚浅一脚地坚持到校工作。学生们住在低矮、阴暗的简易茅草房里，每个房间都要挤住三四十人。赶上下雨天，外边下大雨，里面下小雨。
抗战时期，不仅学生生活很艰苦，教授的生活也不宽裕。梅贻琦和潘光旦两家一起在办事处包饭，经常吃的是白饭拌辣椒，没有青菜。有时吃上一顿菠菜豆腐汤，大家就很高兴了。教授们的月薪，在头两年还能够维持三个星期的生活，到后来就只够半个月用的了。不足之处，只好由夫人们去想办法，有的绣围巾，有的做帽子，也有的做一些食品，拿出去卖。韩咏华因视力不太好，只能帮助做做围巾穗子。以后经庶务赵世昌介绍又去做糕点。赵是上海人，教几位教授夫人做上海的米粉碗糕，由潘光旦太太在乡下磨好七成大米、三成糯米的米粉，加上白糖和好面，用一个银锭形的木模子做成糕，两三分钟蒸一块，取名“定胜糕”。韩咏华挎着篮子，步行半个多小时，送到“冠生园”寄卖。
梅贻琦知道后，特地向重庆政府教育部为大家申请了一些补助。还有一次教育部给了些补助金，补助联大的学生，梅贻琦有四个子女在联大读书，他却不让子女领取补助金。韩咏华当时参加了昆明女青年会的活动，参加活动的还有龙云夫人、缪云台夫人等，大家要轮流备饭。一次轮到韩咏华备饭时，实在找不出钱来，她就在大西门旁铺一块油布摆个地摊，把孩子们穿不上的小衣服、毛线头编结的东西以及她自己的衣服摆上卖，一个早上卖了十元钱，总算勉强把这顿饭备上。
梅贻琦在学校对教授、学生有民主作风，在家庭对妻子、儿女也同样，一切根据自愿，合理的就支持，从不强迫命令。1943年，美国陆军大规模装备和训练国民党军队，需要大批翻译，学校的应届毕业生都被征调去服务，并号召其他年级的学生自愿参加。梅贻琦的独生子祖彦主动报名参加随军翻译工作，二女儿祖彤参加了战地志愿医疗队。西南联大有八百余名学生先后投笔从戎，参加抗战。
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