呼吸肌疲劳

呼吸肌疲劳是指由多种原因引起的呼吸肌的舒缩活动不能产生维持一定的肺泡通气量所需要的胸腔压力，肌肉本身可表现为肌力和（或）舒缩速度的下降，且这种能力的下降经过休息能够恢复。若休息后不能恢复，则称为呼吸肌无力（weaknees）。膈肌是最主要的呼吸肌，因此，狭义上的呼吸肌疲劳实际是指膈肌疲劳。长期以来，呼吸肌疲劳问题未受到重视。近10年来研究结果表明，及时发现和治疗呼吸肌疲劳可以纠正呼吸力学异常、减少呼吸功、改善氧合、缩短机械通气的时间。因此，对危重病患者呼吸肌功能的评价已成为重症监护的重要内容之一。

一、呼吸肌的生理

呼吸肌包括膈肌、肋间肌、腹肌、胸锁乳突肌和斜角肌。按照功能分类，呼吸肌可分为吸气肌（膈肌、肋间外肌、胸锁乳突肌等）和呼气肌（肋间内肌、腹肌）。膈肌为一圆顶形宽阔的薄肌分隔胸腹腔，顶部向胸腔凸出，有两个隆凸分别位于左右肺底。膈肌收缩时，其顶部变平而下降使胸腔扩大，产生吸气动作，舒张时顶部升高协助呼气。膈肌按肌肉纤维的性质可分为红肌纤维（又称为慢收缩抗疲劳纤维或Ⅰ类纤维）和白肌纤维（又称为快收缩纤维或Ⅱ类纤维）。Ⅱ类纤维又可分为快收缩耐疲劳纤维（ⅡA纤维）和快收缩快疲劳纤维（ⅡB）。

呼吸肌的主要功能是完成呼吸运动，其次是参与咳嗽、排痰、呕吐等过程。其中膈肌作用最为重要，在呼吸过程中所起的作用占全部呼吸肌的60%～80%，潮气量的2／3由膈肌收缩产生。当每分钟通气量增大或存在膈肌疲劳时辅助呼吸肌参与呼吸做功。在平静呼吸时辅助呼气肌不参与收缩，但在呼吸功增大时，肋间内肌和腹肌等呼气肌收缩，将膈肌向胸腔内挤压，促使膈肌纤维处于最佳的初长－张力位。

二、病因及发病机制

在危重病和COPD等慢性病中常发生呼吸肌疲劳，除疾病本身的作用外，呼吸机应用不当、多种药物如糖皮质激素、肌肉松弛药、氨基糖苷类抗生素等都可诱发或加重呼吸肌疲劳。呼吸肌疲劳发生可能有以下机制。

（一）呼吸中枢驱动不足

中枢病变如脊髓前角细胞变性、吉兰－巴雷综合征、昏迷等可导致呼吸肌功能障碍。在COPD中，当存在膈肌疲劳和呼吸衰竭时，呼吸中枢驱动是增加的，然而，Bellemare等用吸气相附加颤搐式膈神经电刺激，仍能使疲劳的膈肌产生更大的跨膈压，提示存在相对的中枢驱动不足。但最近有研究表明，中枢性呼吸驱动不足是膈肌疲劳的后期事件，该作者认为此现象的出现提示中枢性膈肌疲劳的发生。

（二）神经肌肉疾病

膈神经损伤，神经肌肉接头传导障碍（如重症肌无力），肌肉疾病（如进行性肌萎缩等）可引起呼吸肌无力和疲劳。COPD患者普遍存在着膈肌萎缩。

（三）肌肉初长和形状的改变

肺气肿患者胸廓上抬、膈肌低平，处于较短的初长状态，收缩力下降。从残气位到肺总量位，肋间外肌和辅助吸气肌缩短不超过20%，而膈肌缩短达40%。所以，肺气肿对膈肌肌力的影响更大。根据Laplace原理（P＝2T／R）可见，不利于跨膈压的产生。

（四）呼吸肌负荷增加

胸肺疾病致气道阻力增加、肺顺应性降低，运动、发热等因素增加能量代谢使通气量增加均可加重呼吸肌负荷，导致呼吸肌疲劳。

（五）能量供应不足

呼吸肌作功能量消耗大于其能量供给，和（或）乳酸堆积致血pH降低时可出现呼吸肌疲劳。如心功能不全、贫血、休克、低氧血症等患者由于呼吸肌血流及能量供应减少可出现呼吸肌疲劳。吸氧可改善疲劳。

（六）机械通气

机械通气可替代或辅助呼吸肌做功使疲劳的呼吸肌得到休息，但长时间的机械通气可导致呼吸肌失用性萎缩，使呼吸肌的力量和耐力均降低，产生呼吸机依赖。呼吸肌疲劳是撤机失败的常见原因。

（七）代谢因素

缺氧、高碳酸血症、低钙血症、低镁血症、低磷血症、甲状腺功能减退症或亢进症、皮质激素、药物性重症肌无力综合征等均可导致呼吸肌肌力下降。

（八）氧自由基的作用

越来越多的资料表明，活性氧产物（reactive oxygen species，ROS），如过氧化氢H2O2、超氧阴离子自由基·O2、自由羟基·OH等都是膈肌疲劳的促发因素。在一定的病理生理状态下（如缺氧、毒血症、氧化应激等），活性氧产物的产生增加。

三、诊　　断

（一）膈肌疲劳的临床评价

①呼吸浅快及呼吸节律的异常，如呼吸运动不同步、胸腹交替呼吸、腹式反常呼吸。②腹壁矛盾运动及出现Hoover征（吸气时，肋弓下缘两侧向中线移动）。③呼吸困难随体位改变减轻或加重。④对通气功能的影响。⑤辅助呼吸肌动用等征象。

（二）辅助检查评价

1．胸部影像学检查　胸片检查可以发现抬高的偏侧膈肌和基底部亚段的肺不张。有文献指出，胸片检查在发现单侧膈肌疲劳方面的敏感性高达90%。然而，膈肌的抬高在呼吸机依赖的病患当中也较为常见，而这一现象可能被解读为“吸气用力不足（poor inspiratory effort）”或“低肺容量（low lung volume）”。所以，胸片检查在膈肌疲劳的诊断中特异性较低，只有约44%。

胸部透视早已被广泛应用于膈肌功能的评价。正常情况下，鼻吸试验（sniff test）时短暂、用力地经鼻吸气，透视下可观察到双侧膈肌协调降低；而出现单侧膈麻痹时，瘫痪侧膈肌则出现反常运动。由于存在一定比例的假阳性和假阴性，因此，鼻吸试验在双侧膈麻痹诊断中的应用受到限制。

2．肺功能检查（pulmonary－function tests）肺功能检查——尤其是直立位和仰卧位肺活量（vital capacity，VC）的测定——简单易行，而且还是非侵袭性检查手段，也可用于膈肌疲劳的诊断与鉴别诊断。在单侧膈肌麻痹患者中，肺总量（total lung capacity，TLC）轻度降低，为预计值的70%～79%。在严重的膈肌疲劳或完全性膈肌麻痹患者中，TLC则表现为中到重度降低，为预计值的30%～50%。无论是单侧还是双侧膈肌麻痹，肺的限制性功能障碍在病人取平卧位时更为严重，较坐立位约降低20%。文献指出，如果肺功能检查提示平卧位VC较小幅度甚至没有降低，则提示临床上发生典型膈肌疲劳的可能性不大，而膈肌疲劳患者VC的降低则与平卧位下腹腔内容物向同侧移位以及辅助呼吸肌的无效舒缩有关。功能性残气量（functional residual capacity，FVC）和残气量（residual capacity，VC）在单侧膈肌麻痹患者中通常是正常的，而在双侧膈肌麻痹患者中则是降低的。

3．跨膈压（Pdi）　为吸气末腹内压（胃内压）与胸腔内压（食管压的）的差值，是反映膈肌肌力的定量指标。测定时经鼻插入带气囊的导管，气囊分别置于食管下段和胃，经传感器测定食管压和胃内压。当受检者对着密闭的呼吸管道，由功能残气位做最大用力吸气时所测得的跨膈压为最大跨膈压（Pdimax）。Pdimax的正常参考值变动范围较大，临床上以成年男性≥98cmH2O、女性≥70cmH2O作为膈肌功能正常的简易判断标准。Pdi／Pdimax的正常参考值为0．1，当其值大于0．4时容易发生膈肌疲劳。

4．最大吸气压和呼气压　最大吸气压（MIP）是指在残气位（RV）或功能残气位（FRC），气道阻断时，用最大努力吸气能产生的最大吸气口腔压。最大呼气压（MEP）是指在肺总量（TLC）位，气道阻断后，用最大努力呼气所能产生的最大口腔呼气压力。它们是反映全部呼吸肌力量的指标，不能完全代表膈肌的功能。对进行机械通气的患者可在气管插管的近口端用压力传感器测定MIP和MEP。反复测量数次，取重复性较好的数值作为测量值。当存在明显的气流阻塞时，这些指标的测量受到影响，每次测量的变异增大。此外，结果还受患者的主观努力影响。MIP的正常值目前无统一标准。

MIP测定的主要临床意义是：①在神经肌肉疾病时对吸气肌的功能做出评价，为疾病的诊断和严重程度的判断提供参考，当MIP＜正常预计值的30%时，易出现呼吸衰竭；②评价肺部疾病（COPD）、胸廓畸形及药物中毒时患者的呼吸肌功能；③用于预测撤机，一般认为MIP＜－30cmH2O时撤机成功的可能性大。但用MIP预测撤机时假阴性率很高，主要原因是测量时患者不能很好地配合。

5．呼吸肌肌张力时间指数（TTdi）　该指标是反映呼吸肌耐力的良好指标，对呼吸肌而言评价耐力比力量更重要。肌肉的耐力取决于能量供给、肌肉纤维的组成及其做功的大小。做功的大小又取决于肌肉收缩的力量和持续的时间。膈肌的力量个体差异很大，为减少个体差异，将膈肌收缩产生的Pdi的平均值和Pdimax的比值用来反映收缩强度，吸气时间（Ti）与呼吸周期总时间（Ttot）的比值反映膈肌收缩持续的时间，两者的乘积即为TTdi。用公式表示为：TTdi＝Pdi／Pdimax×Ti／Ttot。在有吸气阻力负荷存在的情况下，当TTdi值＞0．15时不容易发生膈肌疲劳，而当TTdi值＜0．15时发生膈肌疲劳的时间将明显缩短。应注意的是，TT－di的测定是在人为设置阻力的情况下完成的，与自主呼吸可能有较大差距。因此，如何确定各种不同疾病状态下呼吸肌疲劳的阈值需进一步探讨。

6．超声检查　有文献报道，超声检查作为一种非侵袭性技术近来被用于测定呼吸状态下膈肌厚度的变化，以供判断膈肌是否存在疲劳现象。吸气时膈肌厚度增加提示膈肌收缩，反之，若未能观察膈肌厚度的变化，则提示膈肌麻痹存在的可能。因为超声检查可以鉴别膈肌舒缩功能的有无，因此，可以被用于单侧和双侧膈肌麻痹的诊断，以及麻痹膈肌功能恢复的监测。尽管有文献报道超声检查可作为一种发现成年人和儿童膈肌麻痹的技术手段，但由于这一技术更多反映的是膈肌中心腱、而并非整个膈肌成分的功能状态，因此，在实际应用中具有和胸部透视类似的局限性。

7．膈肌肌电图　是反映膈肌电生理活动和功能状态的指标，在膈肌疲劳的早期即有改变，是诊断膈肌疲劳非常敏感的方法，该法应用方便、结果可靠，可直接于体表进行测定。膈肌肌电频谱范围为20～350Hz，其中20～40Hz为低频范围，150～350Hz为高频范围。膈肌疲劳时EMG频谱的低频成分（L）增加，高频成分（H）降低，当H／L比基础值下降20%即表示频谱有显著性改变，提示发生膈肌疲劳。在危重病患者实施机械通气期间进行肌电生理检查难以常规开展，且检查时干扰因素多，可重复性及结果准确性都较差。

8．膈神经刺激　膈肌的收缩主要受膈神经的支配，用体表或针刺电极刺激膈神经后观察Pdi或EMG可反映膈肌功能。该方法的优点是能客观地评价膈肌的收缩性能和胸壁的力学特征，不受自主努力程度或呼吸方式的影响。缺点是刺激局部疼痛、电极准确定位困难，特别是患者烦躁不安时，体位改变将影响测定的准确性。COPD及肥胖患者如果存在胸锁乳突肌增生肥大，也很难准确刺激膈神经。因此，膈肌刺激在危重病患者的应用中受到限制，主要用于病情稳定患者的研究。最近，有学者利用电磁刺激膈神经的方法研究膈肌的功能，发现电磁刺激与直接刺激膈神经的方法比较，都能有效地刺激膈肌收缩，能克服直接刺激法的缺点，将其用于危重病患者膈肌功能的研究也取得较好的效果。

综上所述，由于因缺乏大规模、多中心的临床调查研究资料，故目前尚无一个统一的诊断标准。在临床实际应用中，要根据各自单位的设备、技术、患者病情轻重程度、地区经济水平等具体情况，权衡利弊，选择经济、方便、实用的方法手段。

四、防　　治

（一）去除致疲劳因素

如纠正缺氧、酸碱失衡、代谢紊乱，控制感染，减轻呼吸负荷（保持气道通畅、解除气道痉挛、祛痰），避免使用有中枢抑制和降低膈肌肌力作用的药物。

（二）保持能量供应和能量消耗的平衡

多数COPD患者存在营养代谢障碍，主要表现为患者处于高代谢状态，能量需求大于能量供给。多种因素可影响患者的能量供应，如食欲缺乏、胃肠营养物的不良作用、进食时低氧血症、进食高糖类时CO2产量增多，超出通气能力等。动物实验及人体研究均已证实，营养不良可使Ⅱ型肌肉纤维萎缩，导致肌肉无力，当患者的实际体重低于平均标准体重的71%时，最大经口吸气压、肺活量和最大自主通气量均明显低于正常人，补充营养可增加吸气压力和体重。在撤机过程中适当补充营养，给足热量可增强呼吸肌功能，提高撤机的成功率。当然关于补充营养对肌肉疲劳的疗效还存在一定的争议，造成结论不同的原因，与患者营养不良的程度、营养补充的方式、时间等多因素有关。此外，补充营养能否对COPD患者的预后产生影响亦需迸一步证实。保持膈肌疲劳病人的能量供需平衡，主要是治疗低氧血症和维持正常的心排血量。再有就是治疗并发的其他疾病，如肺水肿、支气管痉挛等，可以改善病人的氧合状态。护理上应在减少能耗、氧耗方面多做工作，尽量减少病人活动，让病人得到充分的休息。

（三）自由基清除药

Supinski等研究发现，应用Dimethylsulfoxide（一种氧自由基清除药），可以预防膈肌的缺血再灌注损伤。氮－乙酰半胱氨酸是另一种自由基清除药，对健康人增加呼气负荷时应用氮－乙酰半胱氨酸可以增加膈肌的耐受性，而且在发生膈肌疲劳前应用氮－乙酰胱氨酸可以提高膈肌收缩力。维生素E也具有抗氧化作用。呼吸阻力负荷增加的病人，维生素E缺乏时可加重膈肌功能不全。

（四）呼吸肌休息

疲劳的呼吸肌休息后能恢复功能。目前通常用正压通气替代或部分替代呼吸肌完成通气，使疲劳的呼吸肌得到休息。通气的方式可选用经口鼻面罩无创正压通气，对意识不清、欠合作，呼吸道分泌物多、血流动力学不稳定的患者应采取气管插管建立人工气道通气。目前对慢性呼吸衰竭患者的呼吸肌功能障碍，多主张采用无创正压通气，在慢性神经肌肉疾病、胸廓畸形等慢性呼吸衰竭患者中也取得了很好的疗效。但在COPD患者中的效果分歧较大，主要问题是无创通气是否真正减少了膈肌的活动，使膈肌真正得到了充分的休息。通气时间的长短、辅助通气压力的大小、患者的基础疾病的轻重及用药情况都可影响对无创通气疗效的判断。大多数观点倾向于如能正确应用好无创通气，通过减少呼吸肌做功，改善呼吸肌功能，可使许多患者避免气管插管。

机械辅助通气能使严重疲劳的膈肌得以充分休息，已成为目前治疗COPD急性加重期呼吸衰竭的重要手段。经鼻罩、面罩间歇正压通气，同步压力支持通气等已广泛应用于临床上治疗COPD患者的通气功能不全。

当然，无创通气改善病情还有其他机制如：重新调定呼吸中枢对二氧化碳的敏感性、通过改善血气减少低氧和CO2潴留对呼吸肌功能的影响等。过度休息会导致呼吸肌失用性萎缩，引起呼吸机依赖。临床上难以确定呼吸肌完全休息和加以负荷的理想界限，一般原则为经24～48h的控制通气或高水平的压力支持通气，使疲劳的呼吸肌得到充分休息后，应及时减少通气支持的力度，逐渐增加病人的呼吸负荷，积极为撤机做好准备。

（五）呼吸肌锻炼

呼吸肌与其他部位的骨骼肌一样，适当的锻炼能增强其肌力和耐力。对呼吸肌功能进行针对性锻炼不但能改善呼吸肌功能，还能增加整体运动能力。通常认为，呼吸锻炼仅适用于中度通气功能损害伴有气促的患者，对重度通气功能损害者不宜应用呼吸锻炼。呼吸锻炼应遵循3个基本原则：负荷性、针对性和可逆性。锻炼应循序渐进，要适时、适量，不可急于求成，应在一定的强度负荷下针对某一特定功能长期锻炼，主要目标是增加呼吸肌的力量和耐力，增强抗疲劳能力。过度锻炼有可能加重呼吸肌疲劳和导致肌肉损伤。

呼吸肌锻炼的方式可分为主动和被动两种。主动锻炼是患者进行有意识、主动的全身或针对呼吸肌局部的活动，如游泳、慢跑、走步、深慢呼吸法、缩唇呼吸、腹式呼吸操、经阻力呼吸器进行阻力呼吸锻炼等；被动锻炼是使用体外膈肌起搏器进行的半强制性膈肌功能锻炼。

呼吸肌锻炼的方法主要有3种：①阻力方法：患者通过带有小孔的呼吸器进行呼吸，吸气时增加呼吸肌负荷，呼气不受影响。②过度呼吸法：病人通过一个能指示目标通气水平的重复呼吸装置，进行自主快速通气，维持肺泡气氧浓度和二氧化碳浓度在生理限度内。通气水平应达到最大自主通气量的70%～90%，在COPD患者应达到上述范围的高限。③阈值负荷法：预先设定吸气压力，当患者的吸气压力达到此阈值时吸气阀开放，完成吸气。如果吸气压力达不到预设压力值则无法呼吸。

轻至中度COPD患者在疾病的缓解期，在有经验的医师指导下，以适当的运动或呼吸负荷（达最大耐受量的50%～60%）循序渐进地进行特定方面的膈肌功能锻炼，有助于增强膈肌的抗疲劳能力。推荐的呼吸方式锻炼的量为2／d，15min／次，5～7d／周。

肌肉功能锻炼的确切效果也有待于进一步评价，多数研究认为合理的锻炼可增加呼吸肌力量和耐力，改善患者的运动能力，减轻呼吸困难，提高生命质量。但也有研究认为经过呼吸肌锻炼，肌肉功能有所改善，但总的运动能力并无增强。

（六）药物治疗

药物治疗呼吸肌疲劳目前仍存在很大争议。有实验表明氨茶碱能增加膈肌的收缩力和耐力，但实验中用于评价膈肌功能方法的准确性不高，因此，所得结论可靠性差。也有实验表明地高辛、β2受体激动药、咖啡因等能增加膈肌力量，但其确切疗效均有待于进一步证实。对COPD患者，近来有学者使用促进合成代谢的激素（生长激素、睾丸素等）来增加肌肉骨骼肌力量，改善生命质量，其确切疗效和价格／效益比需进一步评价。

1．氨茶碱　属黄嘌呤类衍生物，是传统的治疗哮喘和COPD的药物。现在已有充分的证据表明，氨茶碱对膈肌尤其是疲劳膈肌具有正性肌力作用，并具有量效关系，还能改善膈肌的有氧代谢，加之其兴奋呼吸、解痉平喘、抗炎等作用，因而是治疗膈肌疲劳的有效药物。普遍认为氨茶碱的抗膈肌疲劳作用可能是茶碱促进了Ca2＋的跨膜移动，但目前还没有确切的证据证明这一观点。最近叶氏报道，氨茶碱在增强膈肌收缩功能的同时也损伤其舒张功能。也有观点认为，膈肌肌力的增强反而会使膈肌疲劳加剧，但缺乏有力的证据支持。

2．呼吸兴奋药　除可兴奋呼吸中枢使通气增加外，动物实验还表明，都可喜（almitrine）、多沙普仑（doxapram）、咖啡因均对膈肌具有直接的正性肌力作用，并能促进疲劳膈肌的恢复。

3．β受体激动药　具有扩张支气管、降低气道阻力的作用。最近的一项研究表明，长期应用克伦特罗（clenterol）皮下注射（1mg／kg，2／d，12周），可使正常鼠和肺气肿鼠膈肌纤维的横截面积增加，并可消除由肺气肿所致的膈肌肌力下降。

4．其他对膈肌具有正性肌力作用的药物　有olprinone（其作用可被Ca2＋通道阻滞药尼卡地平阻断）、米力农（milrinone）（其作用不能被尼卡地平阻断）等。

5．中药　人参制剂能改善膈肌的舒张功能，具有抗膈肌疲劳作用，其具体机制有待进一步研究。

总之，呼吸肌疲劳和无力在危重病和COPD等慢性病中十分常见，除疾病本身的作用外，多种药物如糖皮质激素、肌肉松弛药、氨基糖苷类抗生素等都可诱发或加重呼吸肌疲劳。呼吸机应用不当也可造成膈肌功能障碍。虽然有关膈肌疲劳的研究取得了较大的进展，但仍有许多问题，如疲劳前后膈肌的适应性改变的发生机制、整体情况下中枢驱动－膈肌功能和代谢状态－呼吸负荷三者之间的相互影响关系、临床统一诊断标准的建立、治疗效果的判断等需要进一步探讨。

（刘　刚）