影响遗传平衡的因素

第2节　影响遗传平衡的因素

一、突变与选择

（一）突变间的平衡

突变普遍存在于自然界，并涉及个体的每一个遗传性状。各种等位基因或复等位基因的起源均可认为是原型基因连续发生突变的结果。如ABO血型中三个复等位基因，可以认为它们起源于一个基因的两次连续突变。每个基因都有一定的突变率，一般用每代每一百万个基因中发生突变的次数来表示，即n×10^－6／（基因·代）。根据多方面资料估计，人类基因的突变率介于10^－4～10－6／（基因·代）的范围。例如：PKU的突变率为25×10－6／（基因·代），DMD的突变率为100×10^－6／（基因·代）。

假设在一个大的随机交配群体中，只存在突变因素，无选择和迁移的影响，有一对等位基因A和a，A的基因频率为p，a的基因频率为q，由A突变为a的突变率为u，由a突变为A的突变率为v，每一代中，A突变为a的数量为pu＝（1－q）u，a突变为A的数量为qv。若（1－q）u＞qv，则基因a的频率将增加，若（1－q）u＜qv，则基因A的频率将增加。

在一个遗传平衡群体中，基因突变导致p的频率变化为Δp、导致q的频率变化为Δq，则

这样，在没有选择的情况下，基因频率完全由其等位基因突变率u和v的差异来决定。在某些中性突变（neutral mutation）中可能有这种效应。所谓中性突变，就是指基因突变后对机体未产生明显益处或害处的突变。例如：人类对苯硫尿（PTC）的尝味能力取决于5q15上的基因T，T突变为t后失去了对PTC的尝味能力。这种突变对人类既无明显的益处，也无明显的害处，所以属于中性突变，不同人群中等位基因T和t的频率，即p和q的差异可能就是来源于突变的差异。如果u＝60×10^－6／（基因·代），v＝40×10^－6／（基因·代），则基因t的频率为

纯合体（tt）味盲频率＝（0.6）²×100%＝36%。

西欧白种人群的PTC味盲频率就是36%。

例如：在我国朝鲜族PTC尝味能力的调查中，u＝100×10^－6／（基因·代），v＝200×10－6／（基因·代）。按照理论上计算，基因t的频率

纯合体（tt）味盲频率q²＝（0.33）²×100%≈10%。

这与实际调查朝鲜族PTC味盲频率为10%的结果相符。

需要注意的是，在许多情况下，人类的基因突变是有害的，基因突变将会产生有害的表型效应，因而面临选择的作用。

（二）选择作用与突变率的计算

选择（selection）是指由于基因型的差别而导致的生存能力和生育能力的差别，它对遗传平衡有重要影响。选择的作用在于增高或降低个体的适合度（fitness）f。适合度是指在特定环境中，一个个体能生存并将其基因传给下一代的能力。它是为后代提供基因能力的一种量度，用同一环境中生育率来衡量个体的生育力，即以正常生育力为1作比较，达到父母生育时平均年龄的子代数所占的相对比例。如果一种遗传病适合度下降，但又是非致死的，其适合度为0＜f＜1。例如：有人调查108名软骨发育不全性侏儒共生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子，平均每个人留下1.27个后代；适合度

选择的作用常用选择系数（selection coefficient）S来表示，或称淘汰系数。它代表在选择的作用下降低了的适合度，是用数值来表示某一基因型在群体中不利于生存的程度。S＝1－f。如上例中软骨发育不全性侏儒的选择系数S＝1－f＝1－0.20＝0.80。这说明，由于疾病的影响，患者的相对生育率下降，约80%的个体会被淘汰。

若一个群体突变与选择的作用达到平衡，那么群体的遗传结构就趋于稳定，形成遗传平衡的群体。

1.常染色体显性基因突变率的计算

在常染色体显性遗传病中，设A为有害的致病基因，其频率为p，基因a的频率为q，基因型为AA、Aa的个体均面临淘汰，其选择系数为S。在选择的作用下，每一代中将有Sp的显性基因被淘汰，并由基因a突变为基因A来补偿。因此，达到遗传平衡时，显性基因突变率v＝Sp，然而，常染色体显性遗传中的患者多为杂合体（H），H的频率为2pq，纯合体患者可以忽略不计。由于p值很小，q值近于1，故，因此，其突变率近似表达为v＝Sp＝。

例如：有人在丹麦哥本哈根市调查97075次出生中，有10个婴儿为软骨发育不全性侏儒，其发病率为10／97075，本病的选择系数为0.80，突变率为H＝0.80×0.5×10／97075＝43×10^－6／（基因·代）。

2.常染色体隐性基因突变率的计算

在常染色体隐性遗传病中，只有基因型为aa的个体被淘汰，基因型为Aa的个体不被淘汰，每一代被淘汰的隐性基因Sq²将由突变率u来补偿，从而达到遗传平衡，即u＝Sq²。

例如：苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传病，发病率为1／16500，适合度f为0.30。代入公式u＝Sq²＝（1－0.30）×1／16500＝42×10^－6／（基因·代）。

3.X－连锁隐性基因突变率的计算

在X－连锁隐性遗传病患者中，男性为半合子，只要有隐性基因就面临淘汰，男性的发病率就是基因频率q，女性纯合体患者甚少，可忽略不计。女性携带者不被淘汰。亦即2／3的X－连锁隐性基因存在于杂合体女性中，1／3的存在于男性患者中，所以每代有Sq／3的X－连锁隐性基因被淘汰，并由u来补偿，以维持群体的遗传平衡，即

例如：血友病A的男性发病率q为0.00008，适合度为0.25，那么0.25）×0.00008＝20×10^－6／（基因·代）。

4.X－连锁显性基因突变率的计算

在X－连锁显性遗传病中，其致病基因XA的频率若为p，男性半合子（p／3）和女性杂合体（2pq／3）均将发病而面临选择。选择系数为S，q值近似为1，故选择将使每一代均有S（p／3＋2p／3）＝Sp被淘汰，这将由新的突变来补偿以维持平衡，所以v＝Sp。

（三）选择与平衡多态

一个群体中由于等位基因的存在，就有两种或多种基因型和相应的表型。然而，异常表型常为正常（或野生的）等位基因经突变而产生，其频率很低，而且由于选择的作用，这种异常表型的存在可能是短暂的。但如果一个群体中同一基因座位上有两种或两种以上等位基因，其中频率最低的那个等位基因的频率也不能用突变来说明，且远高于突变率，并可以维持很多代不变，这种情况称为平衡多态（balanced polymorphism）。据统计，人类1／3以上已研究的基因座位都是多态性的，譬如人群中的ABO血型、MN血型、HLA，等等。

例如：赤道非洲的黑人群体中，镰状细胞贫血症患者（HbSHbS）高达4%，因此，突变基因HbS和其正常等位基因HbA的频率分别为0.2和0.8。镰状细胞贫血患者多在成年前死亡，即f＝0，S＝1，一般不会将HbS基因传给后代。这样，HbS基因的频率将会缓慢地下降。然而，在这样的群体中，HbS基因的频率稳定地保持在0.20，即处于平衡多态。这是因为在这样的群体中，杂合的镰状细胞性状（HbAHbS）的频率（2pq）高达32%，杂合体由于其血红蛋白的结构特点，决定其对恶性疟原虫感染具有较强的抵抗力，所以可通过选择优势来补偿因患者死亡而失去的致病基因HbS，以维持稳定的平衡多态。现在已知美国黑人中，由于生存于非恶性疟疾流行区，杂合体的抗疟性不能显示选择优势，因而突变基因HbS的频率逐渐降低，现已接近0.10。

二、随机遗传漂变

Hardy－Weinberg遗传平衡群体在理论上是一个无限群体，并且是完全的随机婚配，然而，实际的人类自然群体都是有限群体，若这个群体过小，该群体中的基因频率会呈较大幅度的波动，甚至某些等位基因在群体中丢失，而另一些等位基因在群体中固定。这种由于群体过小和偶然事件造成的基因频率产生相当大随机波动的现象，称为随机遗传漂变（random genetic drift）。

曾有人用计算机做过一个模拟实验，计算一个25人的小群体中，当基因A和基因a的频率都为0.5时，经过42代随机婚配，基因A可固定下来而其等位基因a则消失；若是一个250人的群体，当基因A和基因a的频率都为0.5时，即使经过100代随机婚配，基因A和基因a都不会固定，也不会消失；而在一个2500人的群体中，基因A和基因a的频率在每一代的波动都很小，等位基因A和基因a永远都不会固定或消失。

例如：在太平洋的东卡罗林群岛的Pingelap岛人中，有一种常染色体隐性遗传的先天性失明症，其患病率高达5%，究其原因是1780—1790年间的一次台风袭击了Pingelap岛，造成大量人员死亡，只有9名男性和20余名女性幸存，推测幸存的这些人中有先天性失明致病基因的携带者，由于基因型比例发生了漂变，从而使隐性基因纯合体患者增加。

可见，遗传漂变的速率与群体大小有关。群体越小，遗传漂变越显著；群体越大，遗传漂变越不显著。

三、迁移

不同种族或不同民族的基因频率可能存在较大差异。当一定数量的个体从一个群体迁移（migration）到另一个群体，其结果使不同人群通婚，彼此掺入外来基因，导致基因流动，引起接受群体基因频率的改变。例如：欧洲和西亚白人中，苯硫脲（PTC）尝味能力缺乏者（味盲tt）的频率为36%，这种性状是AR遗传性状，味盲基因频率t＝0.60；我国汉族人群中，tt的频率为10%，t＝0.30；而我国宁夏一带聚居的回族人群中，tt的频率为20%，t＝0.45。这可能是在唐代，欧洲和西亚白人沿丝绸之路到长安进行贸易活动，后又在宁夏一带定居，与汉族人通婚后形成的基因流动所致。

四、隔离

由于地理隔离、宗教或民族风俗习惯等因素形成的社会隔离，可以形成隔离群，这些隔离群与其他人群间没有基因交流，使得杂合体的比例下降，纯合体的比例增加，产生类似近亲婚配的遗传效应。

在小的隔离群体中，可以看到由少数几个祖先携带某一突变基因，经过其后代在隔离群中的近亲婚配而形成突变基因的高频率，称为建立者效应（founder effect）。例如：前面所列举的太平洋的东卡罗林群岛的Pingelap岛在18世纪末，由于台风袭击，岛上仅剩约30人。从约30人发展至现在1600多人的群体，其中5%患有一种罕见的常染色体隐性遗传的先天性失明症（bb）。按遗传平衡定律估计，该群体中

bb＝q²＝0.05

b＝q＝0.22

B＝1－q＝0.78

Bb＝2pq＝0.34

在30个建立者中，最初可能只有一个人是携带者（Bb）。在这个小群体中，突变基因b的频率q＝1／60＝0.016，经过若干代的近亲婚配，q很快上升为0.22，这就是建立者效应。

隔离群体中，常常可以看到高频率的近亲婚配。例如：我国甘肃临夏县的回族、保安族的近亲婚配率约10%，四川布拖县彝族的近亲婚配率高达14.6%，贵州赤水县苗族近亲婚配率高达16.2%。隔离群体中近亲婚配的不良效应可以导致某些隐性遗传病发病率显著增高和智力低下发生率增高。