种系因素及遗传因素对药物处置的影响

不同种系人和动物对药物反应性存在差异，对药物代谢影响也存在差异。种属差异不仅表现在药物代谢速度上，而且也表现在药物生物转化途径上。同一药物，用于不同种属动物则出现不同代谢途径，产生不同代谢产物。这种不同是由于不同种属动物代谢酶系统的差别引起的。药物代谢途径也有种属差异。

先天性遗传异常对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有100余种与药物效应有关的遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支——遗传药理学（genetic pharmacology）。药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）可分为强代谢者（extensive metabolic，EM）和弱代谢者（poormetabolic，PM）。EM指酶活性正常的个体，通常是正常等位基因（野生型）纯合子或杂合子，占人群的75%～85%。 PM因携带有2个功能缺失基因而酶活性缺乏，占人群的5%～10%。若个体携带2个活性减弱的基因则称为中间代谢者（10%～15%），相应酶活性减弱，常将其与PM共同讨论。另有少数个体（1%～10%）因携带有功能性等位基因的拷贝，使酶活性明显增强，称为超强代谢者（UM）。EM使药物快速灭活，PM使药物灭活较缓慢，因此影响药物血浆浓度及效应强弱。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者对伯氨喹、磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。这两种遗传异常的人在我国都不鲜见，这些遗传异常只有在受到药物激发时才出现异常，故不是遗传性疾病。某些遗传条件有时能促使药物发生症状，如用巴比妥类药物能促使发生急性血紫质症；患镰状细胞贫血症伴异常血红蛋白的黑人，由于应用全身麻醉药物，可导致缺氧的危险后果。

药物代谢的遗传多态性（genetic polymorphisms）与治疗药物的药效有很大关系，主要的药物代谢酶有细胞色素P450（CYP450）同工酶、N-乙酰转移酶（NAT）、醇脱氢酶（ADH）、酯酶等，在这些代谢酶中，CYP450起了重要的作用，不仅代谢降解了40%～50%的药物，而且显示了基因的多态性。

（一）遗传变异对Ⅰ相代谢反应的影响

CYP2C19主要参与代谢的药物有：质子泵抑制剂、三环类抗抑郁药、抗癫药、抗精神病药、降糖药、抗凝血药、抗疟疾药以及一些抗癌药物等。CYP2C19＊1为野生型基因，有催化活性，其余突变型均无催化活性。由于CYP2C19基因的遗传多态性，其代谢缺陷是通过常染色体遗传的。周健等对中国汉族健康体检者CYP2C19的基因型和等位基因多态性进行分析检测的研究表明，CYP2C19的六个不同基因突变型，野生型纯合子（CYP2C19＊1／＊1）占42．4%，CYP2C19＊2和CYP2C19＊3的等位基因频率分别为29．2%和6．7%，CYP2C19的慢代谢基因型（＊2／＊3，＊2／＊2，＊3／＊3）为14．2%。CYP2C19＊2／＊3的等位基因出现频率明显高于美国白人（约2．7%）、瑞典白人（约3．3%）和衣比亚索黑人（约5．2%）。在亚洲不同国家之间，如日本、韩国，也存在一定的差别。从基因型分布上看，亚洲不同国家之间的差异并不明显（P＞0．05），中国汉族人群与瑞典白种人、衣比亚索黑人的CYP2C19基因型之间存在显著性差异（P＜0．01），突变基因型中国人群明显高于白种人和黑种人。因此可以得出CYP2C19的等位基因和基因型分布都是存在种族和地域差异的。因此，种族之间存在药物代谢的差异。

CYP2C9的基因表达也存在明显的种族差异。研究发现，近2／3的白种人表达野生型CYP2C9＊1／＊1，1／3的表达＊1／＊2或＊1／＊3杂合子基因型，而在非洲黑人和亚洲人中超过95%表达野生型，野生型基因的个体对药物的代谢就比杂合子基因型个体代谢快。CYP2C9在许多临床药物的代谢中起决定性作用，如甲苯磺丁脲的代谢动力学存在明显的个体差异。比较血药浓度曲线下面积（AUC0～∞），表达＊1／＊2、＊1／＊3的个体分别是表达＊1／＊1个体的1．5倍和1．9倍。华法林、苯妥英等药物作用也有种族差异。

CYP2D6出现慢代谢表型变异的频率，瑞典人约6．8%，而中国人约1%，会导致异喹胍、去甲替林、司巴丁药物作用增加，可待因的作用降低。

约1%的双氢嘧啶脱氢酶为杂合子，增强氟尿嘧啶（5-FU）的药物作用；5-FU在20世纪80年代中期一些病人应用了标准剂量的5-FU治疗后出现致命的中枢神经系毒性，这些病人表现了遗传性缺少双氢嘧啶脱氢酶（此是代谢5-FU和内源性嘧啶的酶），其后发现一些变异的等位基因所编码的双氢嘧啶脱氢酶因活性改变使这些病人出现了毒性反应；由此酶代谢的硫唑嘌呤也有同样的表现。

丁酰胆碱酯酶：出现低代谢表型变异的频率约为数千分之一，导致琥珀酰胆碱的作用增强。

这些情况说明了因药物基因变异引起的对药物反应变化往往出现于治疗指数狭窄的药物，即毒性剂量与治疗剂量较接近的药物。

（二）遗传变异对Ⅱ相代谢反应的影响

N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase，NAT）具有两种亚型NAT1和NAT2，NAT1表达于人体大多数组织，催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等物质的乙酰化代谢。NAT2主要催化芳香胺进行乙酰化转移反应；NAT2表达于肝脏和肠道，在体内参与20多种肼类化合物及致癌性芳香胺和杂环胺类化合物的生物激活或灭活代谢，如NAT2在体内参与异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等二十几种药物的代谢，还参与硝西泮、马普替林和肼屈嗪的一些衍生物的N-乙酰化代谢。NAT1和NAT2均具有遗传多态性，但NAT2的显著多态性在药物代谢及环境致癌物激活和失活过程中表现出更为重要的意义。例如机体中NAT2功能的变异与异烟肼乙酰化作用的多样性是相关的，NAT2活性在人群中呈多态分布，根据乙酰化表型的不同可将人群划分为三类：慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。NAT2基因型也存在着显著的种族差异，亚洲人慢型乙酰化表型发生率（10%～30%）显著低于白人（40%～70%），大部分东亚人对异烟肼或其他由NAT代谢的药物为快乙酰化者。在抗结核治疗过程中异烟肼的使用，与快乙酰化代谢者相比，慢乙酰化代谢者体内的异烟肼浓度相对较高，结核杆菌消失的时期较早，但1个疗程结束时，两种表型总的治疗效果一样。异烟肼的剂量在1周2次时，表型与其疗效也无相关性，但在每周1次的治疗剂量时，对快乙酰化代谢者的疗效明显低于慢乙酰化代谢者。对使用异烟肼所带来的不良反应，研究发现单用异烟肼结核杆菌易产生耐药性，但乙酰化表型与耐药性之间无相关；异烟肼与其他药物合用时，如与苯妥英合用，异烟肼具有非竞争性抑制苯妥英羟化代谢酶的作用，体内异烟肼浓度越高的病人，其苯妥英的血药浓度也越高，因此，慢乙酰化代谢者易发生苯妥英的不良反应。异烟肼在与利福平合用时，由于利福平是多种CYP450酶的诱导剂，情况则有所不同，日本人中快乙酰化者易患肝炎，而在白人中则慢乙酰化者易患肝炎。普鲁卡因胺具有抗心律失常作用，该药在体内易引起免疫系统失调，长期用药的病人易患系统性红斑狼疮。普鲁卡因胺诱导慢乙酰化代谢者发生系统性红斑狼疮的时间为12个月左右，而对快乙酰化代谢者则需要54个月左右。磺胺嘧啶在临床上起抗炎作用，它是经乙酰化灭活的，因此慢乙酰化者血液和消化系统的不良反应也相对较为严重。

硫唑嘌呤类药物巯嘌呤（6-MP）和咪唑硫嘌呤（体内转换成巯基嘌呤）为嘌呤类抗代谢药，临床上用作免疫抑制药和治疗肿瘤如儿童的原始淋巴细胞性白血病等的药物。硫唑嘌呤类药物部分由硫唑嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）经S-甲基化代谢。研究发现对TPMT低活性或无活性纯合子者接受标准剂量的硫唑嘌呤类药物治疗时，他们的活性代谢物6-硫代鸟嘌呤（6-TG）的浓度明显升高，6-TG会引起骨髓抑制使生命受到严重威胁，因而红细胞TPMT活性表型试验及其后的药物遗传学DNA试验引入临床检测中，这些是应用药物遗传学资料应用于临床个体化治疗的事例，确定了低TPMT活性病人用硫唑嘌呤类药物治疗时必须减少剂量，以避免药物诱发的毒性反应；同样对TPMT高活性者属快代谢型会明显降低硫唑嘌呤类药物疗效，对此类病人需增加剂量。

参与抗肿瘤药代谢的二磷酸尿嘧啶核苷葡萄糖醛酸转移酶，慢代谢表型变异出现频率：白种人约10．9%、中国人约4%、日本人约1%，此酶活性弱，降低了抗肿瘤药Irinotecan（喜树碱衍生物）代谢而增强了药物作用，也降低了胆红素代谢（即Gilbert’s综合征，一种家族性遗传性血胆红素增高症）。

儿茶酚胺氧位甲基转移酶，其低代谢表型变异出现频率在白种人中约25%，可增强左旋多巴的作用。

（三）不同基因型对药动学的影响

不同基因型的个体，其药动学特征有很大差异。以质子泵抑制剂为例介绍不同基因型的药动学特征。奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等质子泵抑制剂主要是在肝脏中进行代谢转化，它们不同程度地通过细胞色素P450同工酶进行代谢，涉及质子泵抑制剂代谢的主要同工酶是CYP2C19和CYP3A4。两者中，CYP2C19具有基因多态性，其微小变异会影响它在肝脏中的活性，进而影响质子泵抑制剂的代谢和药动学数据。到目前为止已经发现有15种导致CYP2C19表型的变异等位基因（CYP2C19＊1～CYP2C19＊15），CYP2C19＊1为野生型基因，有强催化活性，其余突变型均为弱催化活性。CYP2C19＊2和CYP2C19＊3在亚洲发生的突变频率较高，与药物代谢个体差异有很大关联，是东方人慢代谢表型的主要遗传突变类型。

奥美拉唑的代谢途径主要是通过CYP2C19形成5-羟奥美拉唑，次要途径为经CYP3A4代谢生成磺基奥美拉唑。这两种存在于血浆中的代谢产物进而被代谢为羟磺基奥美拉唑。兰索拉唑被CYP2C19和CYP3A4分别代谢为5-羟兰索拉唑和磺基兰索拉唑，这两种代谢产物都可在血浆中检出，以磺基兰索拉唑为主。泮托拉唑被CYP2C19代谢而产生去甲基作用，然后与硫基结合形成磺基泮托拉唑。这种硫基结合产物是血浆中主要的代谢产物。磺基泮托拉唑的形成有CYP3A4参与，其途径与奥美拉唑与兰索拉唑相同。而雷贝拉唑则有2种代谢途径，一种是经非酶代谢途径降解的磺基化作用而形成硫醚复合物，同时，雷贝拉唑也像其他质子泵抑制剂一样，被CYP2C19代谢形成去甲雷贝拉唑，而磺基雷贝拉唑的形成则需要CYP3A4。因而认为，CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑代谢的影响相对于奥美拉唑较小。CYP2C19对各种质子泵抑制剂代谢的影响不同，其影响大小排序为：奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑＞埃索美拉唑和雷贝拉唑。

胡玉荣的研究中，强代谢者（EMs）和弱代谢者PMs组兰索拉唑口服给药的模型参数AUC、消除半衰期（tl／2ke）、口服清除率（CL／F）、Cmax和tmax值分别为：3．23± 1．85mg／（h·L）和11．05±3．23mg／（h· L）、1．96±0．51h和4．21±0．53h，16．55± 6．38L／h和3．58±1L／h，1．10±0．34mg／L和1．73±0．56mg／L，2．44±0．85h和2．33 ±0．94h。EMs组主要为纯合子强代谢型（homEMs）。结果表明，两组受试者的药动学参数AUC、tl／2、CL／F、Cmax均值间差异有显著性（P＜0．05），表现为homEMs个体对兰索拉唑代谢能力强，其t1／2ke、CL／F分别是PMs个体的2倍和5倍左右，在PMs个体中，AUC、Cmax分别是homEMs个体的3．5倍和1．6倍，PMs个体具有较高的血浆药物浓度，弱代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消除明显减慢。而反映药物吸收特征的药动学参数t1／2ka、tmax则无显著性差异。对PMs型病人，因其兰索拉唑羟化代谢能力弱，血浆中的兰索拉唑浓度高且维持时间长，使胃壁细胞较长时间暴露于高浓度的药物中，质子泵活性更差，从而导致更强更持久的酸抑制。这提示我们，对PMs病人减少给药剂量仍可获得与EMs个体相同的疗效，同时减小药物的副作用。只需半量兰索拉唑（15mg／d）即可达到与30mg／d（临床推荐剂量）相当的十二指溃疡愈合率。对EMs型病人，因其体内达峰和消除更迅速，新的质子泵在胃壁细胞内很快重新合成。若对其施以常规治疗方案可能无法有效抑制胃酸的分泌，使病人处于病情失控的风险之中。每日30mg的兰索拉唑对homEMs病人达不到有效的胃酸抑制，4倍的常规剂量（即每日120mg）可达到完全的胃酸抑制（24h内，胃液pH＞4）。

胡祥鹏对奥美拉唑药动学的研究表明，野生纯合子（wt／wt）基因型和野生杂合子（wt／m）基因型均为强代谢者（homEMs／hetEMs），突变纯合子（m／m）基因型为弱代谢者（PMs）。HomEMs、hetEMs和PMs组奥美拉唑口服给药的模型参数AUC分别为1 644．6±645．8、1 759．4±838．6和6 827．8 ±2 454．2μg／（h·L）；t1／2ke分别为1．99± 0．66、1．45±0．24和2．42±0．503h；CL／F分别为13．5±8．5、12．0±4．0和3．8± 2．0L／h；Cmax值分别为513．9±294．8、566．8 ±294．8和1 152．0±333．3μg／L。PM组的AUC、Cmax、t1／2ke显著高于homEM组和hetEM组（P＜0．01），CL／F则显著低于homEM组和hetEM组（P＜0．01）。奥美拉唑对PM组的抑酸效果显著优于homEM组和hetEM组。因此，临床使用奥美拉唑时应针对不同基因型给予不同剂量。