微血管病性溶血性贫血是伴有微小血管病变的多种疾病的一种病理生理状态和表现。这些疾病均能引起微血管广泛的纤维蛋白及血小板沉积，使其管腔变窄、粗糙或硬化，当红细胞流经微血管时即受到过多的挤压、碰擦或撕裂，引起红细胞破碎而发生溶血性贫血。其主要特点是外周血片中出现形状各异的破碎红细胞和小球形细胞。
一、血栓性血小板减少性紫癜
血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）于1925年由Moschcowitz首先报道，故本病又称为Moschcowitz综合征。其临床特点为微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中枢神经系统障碍、肾脏损害和发热。发病率每年约1∶100万，多见于30～40岁，女性多于男性，约为2∶1。病死率高达54%。
（一）病因与发病机制
TTP的病因与发病机制目前尚不清楚。可能是由感染、对药物过敏或免疫性血管炎诱发而引起血管内皮细胞损伤。无病因可查称为原发性。继发因素有：①药物过敏如青霉素等抗生素、磺胺药、碘、苯妥英钠、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普鲁卡因胺、口服避孕药等；②中毒如CO、染料、漆、蜂螫、狗咬等；③免疫性疾病如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、干燥综合征等；④感染如细菌、病毒、立克次体、支原体等。
血管内皮细胞损伤是TTP发病机制的中心环节。其直接证据是TTP患者的血浆能致微血管内皮细胞凋亡，凋亡发生于易受TTP影响的肾、脑等器官的内皮细胞，而不受影响的肺、肝等器官的内皮细胞不发生凋亡。导致血管内皮细胞损伤有众多学说，目前主要有以下几种（图9-1）。
图9-1 血栓性血小板减少性紫癜的发病机制
1.前列环素（PGI2）合成减少或血浆中缺乏某些防止PGI2降解的因子 研究发现，TTP患者PGI2生成正常，但其降解加速。在正常血浆中存在一种能防止PGI2迅速降解的因子，而不存在于清蛋白中。因此，临床上约60%的患者可用血浆或全血获得缓解，若用5%人血白蛋白则恶化。该因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可致PGI2减少，诱发微血管血栓形成。有报道TTP患者血浆中6酮-PGF1α减少，进一步证明此说。有人认为患者血管内皮缺乏促进PGI2形成的物质而致病，使用双嘧达莫可促进其形成而起治疗作用。亦有人报道从凝聚的血小板中释放出来的β-TG能阻止PGI2合成。
2.免疫学说 TTP的血管内皮细胞病变系免疫性损伤所致。支持这一学说的证据有：①患者血清中IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%；②将从患者血清中提纯的IgG与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，使用免疫荧光法可见内皮细胞表面有IgG抗体结合；③TTP的血小板表面相关免疫球蛋白（PAIgG）增高，治疗后病情好转时降低。上述特异性抗体IgG能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活剂降低，最后导致微血栓形成。而血小板表面附有IgG时易被单核-巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板数减少。
3.小血管病变 患者的血管内皮细胞中缺乏一种纤溶酶原激活剂，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。局部血小板激活可能在TTP发病机制中起一定作用。患者血浆中可能存在某种血小板激活因子（PAF），也可能同时缺乏抑制血小板激活因子（PAFI）而致病。
（二）临床表现
可发生于任何年龄，大多数在10～40岁，最多在30岁，男女性之比为2∶3。起病一般较急，也有较缓慢者，前驱症状可有关节炎、胸膜炎样胸痛、雷诺现象等。90%的患者可出现全部五联征表现、约98%的患者有非感染性发热、96%的患者有出血症状，表现为皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、胃肠道及泌尿道出血和视网膜出血等。神经系统症状占92%，可早于其他症状突然出现，主要表现为大脑皮层功能紊乱，头痛和意识模糊最常见，伴随偏瘫、失语、抽搐、共济失调、视野缺失等，其特点为间歇发作，可很快恢复，但约有半数患者留有永久性的或严重的后遗症。有肾脏病变者占88%，表现为蛋白尿及镜下血尿，少数可致急性肾衰竭。42%的患者出现黄疸，由于出血和溶血，多达96%的患者有不同程度的贫血。其他表现有腹痛、肝脾肿大，少数患者可发生心脏传导阻滞而在24～72h内突然死亡。
本病可分为原发性和继发性两大类。原发性可分为4型：①急性型多见，呈暴发性，病情进展迅速，7～14天出现症状。多达75%的患者在发病后3个月内死亡，死因为重要脏器出血，脑血管意外或多脏器功能衰竭。此型可痊愈且不复发。②慢性型少见，病情可间隔1～2个月反复发作，病程持续数月或数年。③间歇发作型，由于治疗进展，可反复发作多次，有报道达5次者，平均存活9～12年，中位存活5.1年。④先天型，有报道同卵双胎发生TTP者。继发性如妊娠并发TTP，大多数发生在子痫、先兆子痫或先兆子痫之前，也可发生在产后第1周。
（三）实验室检查
1.血象 血小板大多数明显减少，一般为（10～50）×109/L，可低至（1～10）×109/L。血红蛋白和红细胞有不同程度下降，约1/3病例血红蛋白＜50g/L，外周血片出现幼红细胞，尤其是出现大量破碎或畸形红细胞，如盔形、半月形、三角形等红细胞碎片。网织红细胞常增高。白细胞增多者约占50%，有的可＞20×109/L，血片中出现幼粒细胞。
2.骨髓象 红系明显增生，巨核细胞数可正常或增多，有成熟障碍。
3.溶血指标 非结合胆红素大多数增高，血中游离血红蛋白可增多，结合珠蛋白减少。抗人球蛋白试验阳性者极少。
4.肾功能 起病时约有半数病例尿素氮增高，随着病情发展，增高者更多。约90%患者尿蛋白阳性，可伴肉眼或镜下血尿。
5.出凝血功能 出血时间延长，血块收缩不佳，束臂试验阳性，血小板寿命可缩短至4h。凝血时间一般正常，凝血酶原时间正常或延长。纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增多，但无弥散性血管内凝血的典型变化。
6.其他 10%～20%的患者的狼疮细胞可阳性。皮肤瘀点区活检约50%呈阳性，骨髓活检切片60%阳性，可见小动脉及毛细血管中有玻璃样、嗜酸性过碘酸雪夫反应（PAS）阳性的物质堵塞管腔，病变附近的内皮细胞增生，内皮下也有玻璃样物质沉着。少数患者有心电图或脑电图改变。
（四）诊断与鉴别诊断
1.诊断 一般认为具备三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状）即可诊断，但也有学者认为必须具备五联征（加发热和肾损害）才能诊断。
根据Cuttorman等的诊断标准，可分为主要表现和次要表现。
（1）主要表现：①溶血性贫血，外周血片中可见红细胞碎片和异形红细胞；②血小板计数＜100×109/L。
（2）次要表现：①发热，体温超过38℃；②特征性的神经系统症状；③肾损害，包括血肌酐＞177μmol/L及（或）显微镜下血尿、管型尿、蛋白尿。
有两项主要表现加上任何一项次要表现，即可成立诊断。
2.鉴别诊断 主要有Evans综合征及其他出现血小板减少性紫癜的疾病。
（1）Evans综合征：两者均有溶血性贫血及血小板减少所致出血，且有时均可发现红斑狼疮，故临床上易于混淆。鉴别点是：①虽有溶血，但外周血片中无破碎红细胞，可允许有小球形红细胞；②无神经精神症状；③抗人球蛋白试验常阳性。
（2）其他血小板减少性紫癜：TTP有发热、微血管病性溶血、神经系统症状，一般均可鉴别（表9-1）。
表9-1 TTP与相关血小板减少症的鉴别
（五）治疗
1.血浆置换 本病主要的治疗方法，特别对重症患者，可使死亡率从90%以上降至20%以下，其疗效优于血浆输注。但也存在感染等并发症。血浆置换可去除血浆中有害成分，如异常大的vWF多聚体，或抑制vWF-裂解金属蛋白酶的抗体，并可补充缺乏的成分，如vWF-裂解蛋白酶、低分子量vWF多聚体。血浆置换每天1次，直至神经系统异常消失，血小板计数正常，LDH水平正常或接近正常。神经系统异常如头痛、意识模糊、癫
发作通常消失较快，血浆置换可完全逆转昏迷。血小板减少和LDH升高常在1～2周内恢复。如不迅速起效，每天2次血浆置换可取得最佳疗效。当病情缓解后，可逐渐增加置换时间间隔，继续置换1～2周以防病情恶化，一般完全恢复约需3周，一些病人需超过1个月的血浆置换才取得持久疗效。不宜用冷沉淀物作为血浆交换，以免大量vW因子促发血管内血小板凝集。
2.血浆输注 本法适用于慢性型或复发型。但须注意心血管负荷过重。
3.脾切除合并肾上腺皮质激素 在血浆置换开展前，脾切除和皮质激素是主要的治疗方法，泼尼松或泼尼松龙100～1 000mg/d，脾切除在诊断后立即进行，当然，严重患者存在手术风险。
4.抗凝及抗血小板聚集药物 有人报道联合应用阿司匹林（1 200mg/d）、双嘧达莫（400mg/d）、磺吡酮（800mg/d）可以取得长期缓解。肝素疗效各家报告不一。右旋糖酐可覆盖血管内皮，影响血小板聚集，阻止微血管血栓，有一定治疗作用。但因血小板低下，有增加出血的危险性。血小板输注效果差，输入的血小板很快被消耗，且可加快血栓形成，使病情恶化。
5.其他 大剂量静脉注射人体丙种球蛋白治疗本病有成功也有失败的报道。有报道使用长春新碱有效。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素等均有成功的报道。
（六）预后
血浆置换术开展前，本病的预后差，疗程短，死亡率达80%～90%。妊娠死亡率特别高，围生儿死亡率高达69%。死亡原因主要为中枢神经系统出血或血栓性病变，其次为肾功能衰竭。目前的存活率约80%。随着有效的治疗，出现了新的问题，在血浆置换生效后逐渐减量过程中许多患者发生病情急性恶化或复发，如血液学缓解达1个月后发作，10年内约1/3患者可复发。目前似乎没有适当的维持治疗可防止复发。复发的患者接受再次治疗仍可有效，当然少数也可死亡。如治疗不及时，在少数病例中可存在中枢神经系统及肾功能损害后遗症。
二、溶血尿毒症综合征
溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是一种以微血管病变为基础的综合征，其病因尚未明确。于1955年首先由Casser等报道及命名，国内20世纪70年代始有报道。临床特点为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。各年龄组均可发病，但多见于婴幼儿。本病于温带地区多为散发，而在亚热带和热带城市有过大规模流行报道，如阿根廷、南非、孟加拉等。
（一）病因与发病机制
病因尚不明确，多数学者认为是多源性的，下列因素与本病的关系较明确。
1.内毒素 大肠埃希菌（O157：H7株）与志贺痢疾杆菌均能产生一种内毒素，可直接毒害包括内皮细胞在内的多种细胞。还可激活一种血浆因子，后者与血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa相互作用，引起血小板聚集。这些患者常有营养不良、弥散性血管内凝血，预后差。
2.免疫因素 某些细菌感染如肺炎链球菌、立克次体或病毒感染及预防接种疫苗所引起的HUS可能是由免疫机制介导。肺炎链球菌的神经酰胺酶可使红细胞、血小板和内皮细胞等的T-F隐蔽抗原暴露出来，如果血浆中有抗T-F隐蔽抗原的IgM抗体，即可引起溶血、血小板减少、内皮细胞损伤和微血栓形成。
3.遗传因素 本病有的为先天性或家族性，可呈常染色体隐性或显性遗传。遗传因素使患者对HUS有易感倾向。
肾脏是本病的主要病变部位，重症患者病变广泛，可累及心、脑等重要脏器的血管。在病变处可分离出志贺样vero细胞毒素，而在人肾上皮细胞上存在针对这种毒素的功能性受体，同时出现的炎症因子如α-TNF及IL-1等可加重毒素对上皮细胞的损伤，并诱导vero细胞毒素受体的表达。在受损的肾小球常显示有IgM和C3的块状沉积，这些免疫复合物引起内皮细胞损伤从而使PGI2形成减少，导致血小板局部黏附及活化纤维蛋白原，以纤维蛋白形式沉积在肾小球毛细血管及内皮下，毛细血管中形成血栓。
（二）临床表现
前驱症状为发热，伴有胃肠道或上呼吸道症状，约数日后突然出现明显的血管内溶血，有贫血、黄疸及血红蛋白尿，伴以呕吐、腹痛，继之出现少尿，甚至无尿，很快发生尿毒症。查体可见面色苍白、轻度黄疸、皮肤黏膜瘀点或瘀斑。轻度肝肿大、少数有脾大、肾可被触及并有压痛。半数患者血压可升高。可发生心力衰竭、嗜睡、抽搐等表现，但神经系统症状较TTP少见。
1.经典型 最多见，主要发生于2岁以下的婴儿。可在夏季暴发流行，散发病例多在15岁左右。与大肠埃希菌内毒素有关。发病前7～10天多有前驱症状，如呕吐、血便，或为不明原因的发热。此型血小板及纤维蛋白主要沉积在肾小球。若损伤的肾小球数量不超过一半，且救治及时，则预后良好。
2.感染后型 可发生于各年龄组，常与志贺痢疾杆菌、肺炎球菌、伤寒沙门菌、立克次体或某些病毒感染有关。也与某些预防接种相关，如白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹、天花等。常可见内毒素血症、DIC及高血压、病变在动脉的微血管，预后差。
3.遗传型 可在婴儿时期出现，也可在成人时期出现。有家庭聚集倾向。家庭成员的发作可延续几个月或数年，且可在几代人中发生。肾的微血管病变在小动脉，有严重的高血压。兄弟姐妹相继发病间隔时间在1年以内的，与环境有关，其预后较好；而间隔1年以上的，发病与PGI2代谢和补体功能异常有关，预后差。
4.成人散发型 见于正常妊娠、口服避孕药、应用细胞毒药物者，以及自身免疫性疾病、肾脏病、免疫缺陷病和接受骨髓移植者。
（三）实验室检查
微血管病性溶血的实验室检查特点同TTP所见。但也有自身的表现。
（1）血象中血红蛋白可明显下降。90%以上患者血小板减少，但程度不严重。血小板可有聚集功能障碍。有些患者凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长，出现纤维蛋白降解产物，但通常因子Ⅴ、Ⅷ及纤维蛋白原水平正常或升高。抗凝血酶原Ⅲ水平降低。可有典型的DIC实验室表现，但大部分病例这些指标往往正常或轻度异常。
（2）血清胆红素水平升高，但极少超过51μmol/L。血浆尿素氮和肌酐水平升高。尿常规中有蛋白尿、红细胞、白细胞、管型等。
（3）血清C3、C4有一过性降低，C3和β因子降解产物水平升高，提示可能有补体系统旁路激活。
（四）诊断与鉴别诊断
在发生急性胃肠道或上呼吸道炎后出现微血管病性溶血、血小板减少性出血和急性肾衰竭即可诊断HUS。但轻型病例症状不明显，有一过性血小板减少，溶血及肾功能损害轻微，诊断较困难，必需时可做肾活检。
本病需与以下疾病进行鉴别。
（1）TTP：在成人两者更易混淆。HUS主要病变在肾脏，以肾功能衰竭为明显，神经系统症状很少，病变不像TTP广泛。参见表9-1。
（2）急性肾炎：有急性肾功能损害表现，但无急性血管内溶血，血小板不减少，血片中无红细胞碎片。
（3）肾静脉栓塞：可有血小板减少和出血，但贫血为非溶血性，常有一侧或双侧肾肿大。
（五）治疗
（1）输注新鲜血浆：适用于一般患者，可补充患者血浆中所缺乏的血小板聚集抑制因子。
（2）血浆置换：适用于难治病例，即经一般治疗48～72h无改善者，或急性肾衰竭及其他凶险症状起病者。开始每天1次，每次2～4L新鲜血浆置换，3～4次后改为每周2～3次，直至病情缓解。
（3）透析疗法：无尿超过48h，不论血尿素氮、肌酐和水、电解质情况如何即应进行透析。慢性进行性肾衰竭患者可考虑肾移植，但往往复发。
（4）影响PGI2药物：PGI2本身不稳定，在体内半寿期短，药效个体差异很大，故目前正在研制PGI2类似物或促进PGI2合成药物。如去纤维肽是一种多脱氧核糖核苷酸盐，具有抗血栓和纤维蛋白溶解活性，也能促进PGI2合成。用量为每天静滴10mg/kg，1～2周后改为口服，持续1～6个月。
（5）维生素E：大剂量维生素E连续治疗，每天1 000mg/m2，未见任何不良反应。该药可通过抑制环氧化酶和脂氧化酶的活性影响PG代谢，从而抑制血小板聚集。
（6）肾上腺皮质激素、肝素、尿激酶和双嘧达莫等对HUS的疗效不满意。
（六）预后
如及早诊断和合理治疗，经2～5周后部分病例可好转，但也有后遗为持久的慢性肾功能不全。早年资料显示危重病例死亡率高达60%～80%，经有效综合治疗后死亡率可降至50%以下。成人预后比儿童差。合并严重感染及神经和心血管系统并发症者预后差。
（闵碧荷）
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