癌症病人的凝血障碍

依凝血机制判断，癌症病人的凝血障碍问题可推论为癌病本身，特别为血液方面的恶性疾病，将因侵犯骨髓，或因感染及治疗等问题造成血小板的数量问题、血小板质量及功能方面的缺陷，以致影响血小板在凝血过程中的作用。血小板的数量问题可区分为血小板增生症、血小板增多症及血小板减少症等，血小板质量及功能上的缺陷则包括先天性及后天性的血小板功能不全。另外，肿瘤细胞本身在生长过程中将释放影响凝血机制的物质，并影响血小板凝集，因恶性肿瘤导致的血液障碍，常见的问题为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）及栓塞（thrombosis）等。以下就上述的各项问题作一说明：

（一）血小板增生症

血小板增生症（thrombocythemia）又称为原发性或自主性血小板增多症，主要原因为血小板前身的巨核细胞（megakayocytes）不正常增生造成，与血小板增生症有关的疾病包括真性血细胞增多症、特发性骨髓性变异、慢性骨髓性白血病、自发性铁芽红细胞贫血等。80%的血小板增生症病人会出现脾大的情况，而且血小板数目甚至可增加至正常值的15倍之多，男性与女性发生的比例相当。当血小板增多的初期通常并无症状产生，之后将出现出血或栓塞现象，一般栓塞症状以老年人较常见，年轻人即使血小板数目非常高，仍然很少发生栓塞症状。常见的出血部位包括肠胃道出血或鼻出血，皮肤亦常见瘀斑瘀点的情形，泌尿系统亦可能出现出血状况。当血小板增生症造成栓塞时，栓塞部位在静脉或动脉均会发生，包括门静脉栓塞、腋动脉、脾静脉阻塞、肢端出现间歇性疼痛缺血、肺栓塞、阵发性脑部缺血、心肌梗死、心绞痛等。

（二）血小板增多症

血小板增多症（thrombocytosis）又称反应性或继发性血小板增多症，有30%～40%的癌症病人会出现此类症状。临床上为病人血液循环中的血小板数目增多，但血小板的寿命不受影响。

引起血小板增多症的原因为急性或慢性疾病造成血浆中的血小板生成刺激因子生成过多，进而刺激血小板增多。另外，因脾脏可暂时储存约1／3量的循环血小板，切除脾脏将产生暂时性血小板增多症，而剧烈运动、生理压力或使用肾上腺素等均会造成阵发性血小板增多，综合与血小板增多症相关疾病的发生率，见表4－7。

表4－7 与血小板增多症相关疾病发生率

临床上不论血小板增生症或血小板增多症升高的血小板数值可至轻度（400～600）×109／L至重度800×109／L，临床症状则与血小板增生症相似，初始并无症状，少数患者后来将发展为栓塞或出血症状，部位及症状可参考血小板增生症的说明。

（三）血小板减少症

当血液中的血小板数目＜100×109／L即可定义为血小板减少症（thrombocytopenia）。药物治疗引起之不良反应会造成骨髓功能降低或血小板寿命减少；另外，有些药物将造成巨核细胞生成减少、而多发性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病等癌症侵犯骨髓，甚至乳癌、前列腺癌、血液肿瘤等转移至骨髓或病人接受化学治疗、放射治疗等亦将造成骨髓抑制，形成血小板减少情形。另外，骨髓纤维化、自发性血小板减少引起之紫癜（idiopathic thrombocytopenia purpura）或弥散性血管内凝血、维生素B12或叶酸缺乏、大量或多次输血、病毒或细菌感染、肝脏疾病或尿毒症等均与血小板减少症有关，上述种种病因最主要在减少血小板制造、加速血小板的破坏并使血小板在血中分布失衡。白血病或淋巴癌、肝癌或其他疾病，甚至肿瘤细胞浸润脾脏时均会造成脾大，因为约有1／3的血小板聚集于脾脏处，当脾大，功能受损，毁损的血小板比例将增加。

约有90%的急性淋巴性白血病或非霍奇金淋巴瘤的病人会出现血小板数目减少，而慢性淋巴性白血病等血液疾病则会出现中度减少，血小板减少症在淋巴瘤病人中则少见。此类病人会出现血小板减少症的原因通常是病人的自体免疫系统对体内的血小板形成抗体，进而加以破坏造成。

化学治疗引起血小板减少症的原因主要为将血小板形成的造血过程破坏，导致无足够的血小板补充末梢循环的血小板自然减少，进而使血液循环的血小板数值降低，当然化学治疗引起的血小板减少症持续时间亦与化学药物的种类及病人本身的骨髓恢复能力有关，毒性作用发生慢者，通常持续时间较长。

当放射治疗的定位区域涵盖骨髓部位，将破坏休息状态或非增殖期的干细胞，使血小板的前身巨核细胞制造减少，形成血小板减少症，通常于放射治疗2周发生，4～6周后即可恢复。

血小板减少症的临床表征为瘀点、瘀斑、血尿、四肢或躯干出血、头痛（中枢系统出血的征兆）、疼痛、肿胀（内出血征兆）或解黑便等。一般而言，当血小板值＜50×109／L即有潜在性出血倾向，当血小板值＜（20～25）×109／L就必须注意病人可能出现自发性出血的危险。

（四）血小板凝集问题

格兰曼血小板功能不足（Glanzmann＇s disease）即会影响血小板凝集，血小板凝集通常是经由ADP的刺激，并经由胶原、凝血蛋白酶等的作用而成，但格兰曼血小板功能不足通常在此方面均出现缺陷情形，因此造成血小板与血小板间的相互作用失常，并会引起第Ⅲ凝血因子不足，无法形成足够的血小板栓子，亦无法造成有效的凝血作用。另外，格兰曼血小板功能不足将使促进胶原与上皮细胞结合的糖蛋白质GPⅡb及GPⅢa复合物在血小板活化后并无法有效形成，因此纤维蛋白原的结合产生缺陷，凝血效果自然大打折扣。研究者亦发现，属于格兰曼血小板功能不足的血小板，细胞膜出现缺损无法有效活化第Ⅺ凝血因子及胞质素原，凝血机制因而受影响。格兰曼血小板功能不足的临床表征包括皮肤出现瘀点或瘀斑、皮下血肿或可能有出血危险，亦可能出现自发性出血的情形。

（五）血小板释放缺失

血小板储存缺失（storage pool disease）的病人血小板的ADP减少，血小板第Ⅳ因子及胶原作用的产物缺失，使血小板无法有效释放，急性或慢性的白血病或骨髓增生异常的病人容易出现后天性血小板贮存缺失；此外，肝脏疾病或红斑狼疮病人亦会出现。此类病人的出血时间呈中度延长，临床症状包括中度至重度的黏膜出血、鼻出血及血尿是较常见的症状，对大部分病人而言，亦常发生瘀斑。

（六）血小板功能问题

癌症病人因疾病本身或治疗并发症，通常需药物治疗，但临床上用药将造成血小板的功能障碍，常见的药物及作用原理如下：

1．抗生素 在高浓度使用的抗生素，包括：青霉素（penicillin）类衍生物、头孢类抗生素或β类环单酰胺衍生类抗生素（β－lactam derivatives）等，因会影响胶原作用、thromboxane A2及钙离子的通透亦会受影响，导致血小板无法有效凝集，常见的青霉素（penicillin）类衍生物为哌拉西林（piperacillin）、氨比西林（ampicillin）、萘夫西林（nafcillin）、羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）及阿洛西林（azlocillin）等。头孢类抗生素包括：头孢西丁（cefoxitin）、头孢噻吩（cephalothin）、头孢噻肟（cefotaxime）、头孢唑啉（cefazolin）等。拉氧头孢（moxalactam）则属β类环单酰胺衍生类抗生素。

2．其他药物 阿司匹林及非类固醇抗炎性药物（nonsteroidal anti－inflammatory drugs，NSAID）因会抑制血小板的环氧化酶（cyclooxygenase）、花生酸（arachidonic acid）无法顺利使thromboxane A2形成，因为thromboxane A2是血小板活化及凝集的重要介质，因此使血小板的功能无法有效发挥，阿司匹林（aspirin）造成的此种反应是不可逆性的。另外，以药物而论，aspirin是影响血小板功能最大的药物，单一剂量的aspirin即会产生约7d的效用，孕妇服用aspirin甚至会经由胎盘循环影响胎儿的血小板功能。非类固醇抗炎性药物影响血小板的效果不像aspirin般强大，常见的NASID类药物为：希洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、吲哚美辛（indomethacin）、保泰松（phenylbutazone）、舒洛芬（suprofen）及硫氧唑酮（sulfinpyrazone）等。

止痛药造成的血小板功能缺失的临床症状为出血时间延长，并容易出现局部淤血等轻微症状，研究显示，某些轻微血小板功能障碍或冯维布兰德症的患者，并用aspirin时，出血时间将急剧增加；另有些研究显示，定期服用asprin将造成胃溃疡患者出现肠胃道轻微出血情形。

（七）其他疾病引起的凝血问题

1．肾衰竭或尿毒症 肾衰竭（renal failure）及尿毒症（uremia）是癌症患者可能发生的症状，其中肾衰竭的严重并发症之一为出血，主要是血小板功能的胶原及ADP作用缺失，使血小板与出血部位的凝集作用不全。另外，有些研究者提出尿毒症患者的血浆中含有冯维布兰德因子的抑制物质且血小板及冯维布兰德因子相互作用亦会产生缺损，而当尿毒症患者的体内ADP等内容物减少，体内环氧化酶及花生酸的代谢无法有效运作，钙离子的作用减低，将影响病人的凝血作用。尿毒症患者透过腹膜透析或血液透析可矫正此类凝血。临床上，尿毒症或肾衰竭患者的症状包括：瘀斑、鼻出血、肠胃道出血、偶发性出血性腹膜炎或颅内出血等。

2．肝脏疾病 急性或慢性的肝脏疾病患者亦会出现凝血问题。约1／3的肝硬化患者血小板数量呈轻度至中度减少，而研究显示，肝脏疾病会造成血小板相互间的黏着性及第Ⅲ血小板因子作用均降低，许多慢性严重的肝疾病患者体内的ADP、凝血蛋白酶的作用均出现缺失，进而影响血小板凝集。同样地，纤维蛋白及纤维蛋白产物受抑制，凝血过程亦受影响。

（八）弥散性血管内凝集

弥散性血管内凝集（DIC）的成因是多发性的，住院病人中发生率为0．1%～3%，癌症病人中10%～15%会出现弥散性血管内凝集的症状，常见引起DIC的癌症依发生率高低为肺癌、胰脏癌、前列腺癌、胃癌或结肠癌；另外，转移性癌症的病人罹患DIC的比率亦十分高。根据调查，急性白血病患者〔特别是急性骨髓细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）〕只有1%～2%可能会出现DIC的情形，但是APL的病人约有85%之比率会出现DIC症状，但通常因症状不明显，并不易被诊断出来。

另外，癌症病人接受化学治疗亦会出现DIC症状，因化学治疗会杀死大量的正常或肿瘤细胞，促使体内释放促凝血物质或似血栓形成物，进而发生DIC。当病人产生DIC症状的致死率为50%～80%，若为休克引起的DIC，致死率更高，达90%。

引起DIC的因素（表4－8）会促使凝血蛋白酶产生并消耗凝血因子及血小板，因凝血蛋白酶的产生，因而形成血管内凝集情形。凝血蛋白酶在纤维蛋白原（fibronogen）转化为纤维蛋白中扮演辅助角色，使纤维蛋白原先溶解分化为纤维蛋白肽A及纤维蛋白肽B（fibronopeptide A ＆B），再转化为纤维蛋白，DIC的病人通常可测到纤维蛋白肽A的浓度上升。因为凝血蛋白酶亦可活化第Ⅷ凝血因子，帮助纤维蛋白产生，血浆内的纤维蛋白原将逐渐减少，纤维蛋白的分解产物增加；另一方面，凝血蛋白酶可协助胞质素原转化为胞质素，而胞质素原又具溶解纤维蛋白的能力，当凝血蛋白酶浓度增加，启动上述两种作用，体内的凝血因子消耗程度相对上升。

表4－8 引起DIC的因素

因为体内的纤维蛋白的分解产物增加，再经第Ⅷ凝血因子活化，将产生不可溶解的纤维蛋白凝胶（gel），当与血小板作用时，将使血小板的数量或性质发生改变或缺损，虽然体内的单核吞噬细胞系统可清除部分凝集物，但仍有部分将积聚于微血管中，并进而阻塞器官内的血管，引起器官缺血、坏死的情形。

1．弥散性血管内凝集的全身表征 DIC的临床表征可依全身系统区分如下：

（1）中枢神经系统。病人出现躁动、全身虚弱、情绪或心情改变、意识混乱或改变、定位感丧失、头痛、痉挛，严重者甚至发生无法言语或昏迷等症状。

（2）心脏血管系统。病人会有心跳加快、低血压的主诉；另外，肺动脉压升高及心电图上出现ST段异常变化。

（3）眼部。病人巩膜或网膜出现出血情形，并有复视的主诉。

（4）鼻咽部。病人出现牙龈出血、鼻出血或是出现鼻胃管、气管内管的置入端出血。

（5）肺脏系统。病人会有咯血、喘、端坐呼吸或呼吸困难症状，严重者有肺部出血、发绀或出现成人呼吸窘迫综合征（ARDS）的症状。

（6）肾脏系统。临床上病人出现尿量减少、少尿或血尿症状、严重的腰痛或泌尿道系统出血，血清中的尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）或肌酐（creatinine）值上升。

（7）皮肤系统。病人皮肤容易出现出血点、瘀点、瘀斑等情形，当给予静脉穿刺或侵入性管路时，置入部位会出现渗血情形。若护理人员以压脉带测量血压，在绑压脉带的部位会出现淤血情况。病人身上伤口亦容易出血，或皮肤出现带血的水疱。另外，肢端会出现血循不良的斑驳颜色、坏疽，甚至手足发绀的症状。

（8）下肢。病人会出现下肢皮肤严重血循不良、腘动脉、胫后或足部动脉无脉搏、足部疼痛、足部背屈及肢端发绀等症状；另外，脚趾会有冰冷情形，严重者甚至脚趾出现坏疽性变化。

（9）骨骼肌肉系统。病人会主诉严重的肌肉疼痛。

2．治疗 DIC因可致命，故临床上须紧急处理。处理原则包括增进组织的灌流、减少血液的流失，以及促进病人的舒适。在组织灌流方面，因为循环微血管出现凝血情形，细胞的灌流将出现不足现象，在评估组织循环及灌注的不足，可监测病人的肺动脉压、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、测量脉搏强度及周围皮肤的温度；另外，因为组织灌流不足，病人会出现发绀情形，评估病人是否出现发绀情形，由眼睑的黏膜及嘴唇内部、肢端均可提供具体数据。当肾脏血液灌流不足时，尿液将明显变少，须以静脉滴注补充来维持血管内容量，最好维持病人尿液1 000g／h有1ml的量。

另外，因为DIC会造成周围循环出现凝血块聚集且紧密排列的现象，因为在特定区域将出现灌注受阻情形，局部区域将出现DIC特有的发绀现象，使用水化治疗（hydration）将可改善循环血量的不足。另外，使用凝血蛋白酶抑制药如heparin将可阻断DIC凝血的过程，heparin最主要在加速第三抗凝血酶对活动性丝氨肌酸蛋白质酶的抑制作用，因为大多数凝血过程的酶均属活动性丝氨肌酸蛋白质酶；因此，heparin可作用在每一凝血过程，达到抑制凝血的效果。

DIC会造成病人凝血因子缺损及抗凝血状态而出现出血的情形，出血的严重度轻重不一。有关临床上判断出血的严重程度，见表4－9说明：

表4－9 临床上出血严重程度的判别

（续 表）

DIC病人因微血管较脆弱而且血小板数目可能减少，病人在软组织或黏膜组织出血的情形十分常见，临床上如何避免或预防病人出血，保护皮肤及黏膜的完整性是治疗主要的原则。若可能，须避免任何侵入性治疗及任何侵入性技术施行，若侵入性技术或治疗必须要执行时，可选择长期放置的管路，以免病人短期内穿刺次数过多，增加出血的危险。另外，穿刺部位的加压时间必须延长，以免因DIC造成凝血因子耗损出现出血不止的情形或避免重力作用引起进一步出血，若皮肤已破损，最好使用亲水性敷料（duoderm）或皮肤保护剂等以保护患部，以避免患部使用一般纱布，在撕开时造成进一步出血。因口腔黏膜亦是常出血的部位，良好的口腔清洁可维持口腔黏膜完整，避免出血。虽然传统冰敷方式可引起血管收缩达到止血效果，但是因DIC病人血管收缩部位含有微细的血凝块，将引起供血血管受阻，造成缺血。若病人出血情况持续，为进一步处理或矫正出血情形，输血是必要的措施，详细的输血护理，可参考第一节的输血介绍。

因为微细血块会积聚于微血管甚至造成硬膜下腔或筋膜等组织受压缺血，引起DIC病人出现疼痛情形，抬高患部促进血液循环可使症状缓解。热敷虽可造成血管扩张，改善疼痛状况，但在使用方面须小心，以避免病人血管进一步扩张，造成进一步出血危险。使用药物止痛，因吗啡可引起静脉血管扩张的效果，对改善DIC病人引起的疼痛控制有显著效果，使用时须注意呼吸抑制等不良反应。

DIC病人最常见的死因为内出血，护理人员须仔细评估内出血的症状，包括：意识改变、视力丧失或模糊、头痛、呼吸困难、腹胀、胸痛或腹痛、解尿困难等，一旦出现症状须立即通知医师处理，以争取时间。

（九）栓塞

约有15%的癌症病人会出现栓塞（thrombosis），会引起栓塞的恶性肿瘤包括胰脏癌、肺癌、胃癌、大肠直肠癌、卵巢癌或骨髓增生疾病、乳癌或前列腺癌等，癌症病人若先天基因不良，包括凝血过程中之S类蛋白或C类蛋白、第Ⅲ凝血因子缺损等，亦会形成栓塞。有关栓塞形成的原因有以下几类：

1．血管壁受损 动脉栓塞最常见的原因即为血管壁受损造成受损部位的表面ADP或作用相似的化学媒介物质作用使胶原纤维及血管内皮下组织裸露，进而促使血小板聚集、黏着。另外，因血管受损部位释放第Ⅲ凝血因子将启动凝血过程，纤维蛋白的形成将进而增加。其他成因包括肿瘤压迫血管或侵犯血管壁，亦将使促凝血酶增加，引起栓塞，通常凝血过程的内在路径在静脉栓塞中起主要作用。常见动静脉血管壁受损的病因为机械性损伤、低血氧、细菌或因病情感染、高脂血症等。

2．血流动力学的改变 当病人出现高血压或因肿瘤因素造成血液黏滞性过高或血流形成乱流现象，均易形成栓塞。另外，癌症病人因疾病的进展、治疗及恶病质造成身体的虚弱，卧床时间较一般病人长，特别是长期卧床的末期癌病患者，将造成血流滞留现象。一般卧床不动的病人约有75%会出现栓塞的并发症，通常引起静脉滞留的疾病包括：败血症、低心排血量、血细胞增生及镰刀状细胞性贫血（sickle cell anemia）等。一般而言，动脉栓塞的微细栓子形成初期是由少量的血小板积聚结合少许纤维蛋白，当微细栓子及凝聚较多层的血小板及纤微蛋白结合时，部分及完全阻塞的动脉栓塞将因此形成。

静脉栓塞的栓子构造则含有大量的纤维蛋白及多量的红细胞，因为血液滞留而逐渐积聚变大，正常血流状态下，血液流动因有血浆可形成一薄层，避免血小板与血管内皮组织直接接触，若静脉血液滞留将使血小板与血管内皮组织之接触时间变长，造成凝集效果，静脉栓塞因而产生。

某些癌症患者因为治疗须装置中心静脉导管，因此种导管的种类及尺寸大小、及装置的位置等与栓塞的形成有重要关系，且因其属于一空腔装置，自然会使血小板或纤维蛋白积聚进而形成栓塞，根据统计，在发生栓塞的病人中，属导管出口旁形成的栓塞者占大多数，约占80%。

3．血液的异常 因治疗或疾病本身造成血小板寿命减短及因吸烟或高脂血症造成血小板内皮组织破坏等，均会引起血小板加速破坏，血小板功能部分活化，而形成功能低下状况，进而形成容易栓塞。另外，血小板含serotonin等物质，均属血管收缩剂，将造成血管痉挛，直接或间接造成血管受损，而由血小板释放血管活化物质，此种活化物质含有易导致栓塞的碎片，进而引起心脏血管系统及肺部的栓塞。

4．高度凝集（hypercoagulability）状态 可分为先天疾病或后天因素，亦会造成栓塞。先天疾病包括第Ⅲ凝血因子缺损、C类或S类蛋白的异常、第Ⅴ凝血因子或C类蛋白基因的异常、纤维蛋白基因不全等疾病，2%～15%的白种人具第Ⅴ凝血因子或C类蛋白基因的异常，而特发性深部静脉栓塞病人约有60%会发现第Ⅴ凝血因子的基因不全。引起高度凝集的后天因素则包括：恶性肿瘤（见上述疾病的描述）、脱水、败血症、怀孕、接受外科手术、长期卧床不动、年龄＞40岁、吸烟、肥胖、糖尿病或接受激素治疗等。

发生栓塞部位最常见者为下肢部位产生的深部静脉栓塞，根据统计，各种癌症发生深部静脉栓塞的发生率为20%～30%。深部静脉栓塞好发血管部位为腿部的表浅静脉、大隐静脉、后胫静脉、腘静脉、表浅股静脉及股静脉等。上肢静脉栓塞主要是上肢或腋下肿瘤压迫所致，甚至装置中心静脉管路、上腔静脉综合征均是栓塞形成的原因。90%的肺栓塞为腿部的栓塞引起。至于肺栓塞成因，主要是血管内栓塞通常会引起静脉压升高或血管损伤，此时血管内栓子会随血液循环由右心室流经肺循环，引起肺部血管的阻塞，进而引起肺栓塞，栓塞部位可能局限于近端血管，造成整个肺部栓塞、阻塞肺叶、局部血管或肺泡等。发生肺栓塞的病人通常因阻塞部位可进行通气但气体无法灌注，故其通气／灌流比值（ventilation／perfusion，V／Q）不正常，形成死腔或过度通气，将造成肺扩张不全及肺血管阻力增加。

临床常见的抗栓塞治疗的药物为肝素（heparin），肝素的抗凝作用为与第三抗凝血酶相互作用的结果。此种相互作用会加速第三抗凝血酶对活动性丝氨酸蛋白酶的抑制作用，因为大多数凝血过程的酶均属活动性丝氨酸蛋白酶。因此，肝素可作用在每一凝血过程，达到抑制凝血的效果。肝素可以静脉注射方式给予或皮下注射，两种方式于治疗效益方面并无绝对的结论，临床上一般成人的使用剂量为先给予70U／kg（使用5 000～10 000U）的起始剂量后，再给予10～15U／（kg·h）或800～1 000U／h的持续注射剂量，再定期监测部分凝血酶原时间（partial thromboplastin time，PT），标准的治疗时间应控制在正常的1．5～2倍。heparin的不良反应为出现荨麻疹、发热或秃发，但是最主要的不良反应为出血。若癌症病人合并出现肠胃出血、脑部转移或无法控制的高血压，甚至病人有肠胃道出现的病史或出现凝血障碍问题，在使用肝素治疗栓塞时，均是用药考虑的禁忌及重点。

当病人的栓塞情形转为慢性时，病人会接受口服抗凝药治疗，同样需每1～2周须接受部分凝血酶原时间（PT）的检查，标准的治疗时间仍应控制在正常的1．5～2倍。若病人出现部分凝血酶原时间延长情形，临床会以输注血浆或注射维生素K 10mg改善部分凝血酶原时间延长的问题。除口服抗凝药治疗外，慢性栓塞病人同样可选择肝素皮下注射方式，临床上可使用10 000～15 000U，一天2次方式给予，同样须监测部分凝血酶原时间。皮下注射肝素的方法因涉及病人需要回家执行，如何教会病人或家属施实皮下注射，亦应放入护理重点。