肝素促进抗凝血酶与凝血酶的结合

肝素在分子结构、抗凝活性、药代动力学等方面是不均一的（表3－1）。分子量从3　000到30　000不等，平均分子量15　000（大约45个单糖结构）。肝素中只有1／3能与抗凝血酶结合产生抗凝活性。其余2／3在治疗浓度下抗凝作用微弱，但在高于治疗浓度时，通过促进肝素辅因子Ⅱ（HC）而发挥抗凝作用。在更高浓度时，低亲和力的肝素可通过不依赖AT和HCⅡ的机制抑制Xa的产生。

表3－1　肝素的异质性

首先，肝素最主要的抗凝作用机制是通过肝素和（或）抗凝血酶复合物灭活Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa。凝血酶和Ⅹa对肝素和（或）AT复合物最敏感，凝血酶较Xa敏感10倍。肝素通过非特异性的电荷效应结合凝血酶以及高亲和力的戊糖结合抗凝血酶发挥抗凝作用，而抑制Ⅹa只需通过戊糖与抗凝血酶结合。肝素分子量小于18个糖单位时不能同时结合凝血酶和抗凝血酶，所以不能抑制凝血酶。相反，包含高亲和力戊糖序列的肝素片段能通过抗凝血酶抑制Ⅹa。通过抑制凝血酶，肝素不仅防止纤维蛋白形成，同时抑制凝血酶诱导的血小板和凝血因子Ⅴ和Ⅷ的活化（表3－2）。

其次，肝素激活肝素辅因子Ⅱ，这是抑制凝血酶的第二个机制。该机制为电荷依赖性而非戊糖依赖，但所需肝素浓度比AT介导抗凝作用更高。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血酶灭活也是分子量依赖的，至少需要24个糖单位。严重抗凝血酶缺乏时，该机制发挥抗凝作用。

表3－2　肝素的抗凝作用

肝素抗凝的第三个机制是调节Xa的生成，该作用不依赖抗凝血酶和肝素辅因子Ⅱ，是电荷依赖的，由肝素结合Ⅸa所介导，并需要高剂量的硫化多糖产生抗凝效应。其临床意义并不重要，可能与预防血管成形术后再狭窄的某些机制有关。

由于下列原因导致肝素有多种抗凝作用机制：①只有1／3的肝素分子包含高亲和力的戊糖；②肝素的抗凝和清除受到分子链长度的影响。高分子量片断较低分子量的片断从循环中清除更快，使低分子量的片断积聚增加，低分子量的片断抗Ⅱa／Ⅹa比值低。体外不同的实验条件下，肝素与血小板结合，可诱导或抑制血小板聚集。与AT亲和力低的高分子量肝素，较低分子肝素对血小板功能的影响大。肝素和血小板及内皮细胞的相互作用可导致肝素引发的出血，此作用不依赖于抗凝机制。

除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，导致骨质丢失。这三种作用都是不依赖抗凝作用，只有对骨组织的影响有临床意义。