骨肿瘤的分类与分期

一、骨肿瘤的分类

骨肿瘤分类学的发展历程虽不长，但其在认识和治疗骨肿瘤过程中所起的作用无法替代。世界卫生组织（WHO）30年来颁布了3个骨肿瘤分类版本，从中可以看出对骨肿瘤的认识在不断发展，其本质被不断被揭示。

Schajawicz领衔编写的《WHO骨肿瘤分类》（第1版）于1972年诞生，此版本以组织学为研究方法，以肿瘤细胞的形态和来源为分类依据，对骨肿瘤分门别类。该肿瘤分类的最大贡献在于跳出了单纯形态学分类的圈子，强调了肿瘤细胞的来源。第2版《骨肿瘤分类》仍由Schajawicz领衔编写，于1993年出版，总结了20多年来的研究进展，收入大量新发现和研究成果。尤其是对骨肉瘤的分类，从第1版仅分为原发性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤发展为7个亚型，其中中心型（髓性）4型，表面骨肉瘤3型。此版本大大丰富了第1版分类的内容，临床应用价值增加。

在第2版分类发表后9年，WHO的第3版分类（表2－1）于2002年问世，147位学者参加了相关论文的撰写，42位学者参加了在法国Lion举行的工作会议，涉及29个国家和地区，此分类法在分类的依据和认识论方面有了重要进展。

第3版分类与第2版的重要区别是在组织学类型出现重要进展的基础上，进入了遗传学领域。近年来认为，大多数肿瘤存在各种染色体异常。这些染色体变异的发生、发展大多经过两个过程：异常的体细胞变异，产生一个无限制生长并具有侵略性的细胞；病理性增生，从单细胞发展到多细胞肿瘤。此分类已经超越了肿瘤细胞形态和来源的分类，展现了一个主体多元佐证的分类。

第3版分类将骨肿瘤分为15大类，其中除了软骨肿瘤、成骨性肿瘤、骨巨细胞瘤和血管肿瘤保持第2版的类目之外，其余内容被详细析分，其不同点如下。

1．明确了一些模糊概念 在成骨细胞瘤中，删除了骨瘤。同时也删除了侵袭性成骨细胞瘤（骨母细胞瘤）。在软骨肉瘤中，明确了中心型、原发性和继发性同属于第Ⅰ亚型。继发性软骨瘤是新增的，删除了恶性软骨母细胞瘤。骨肉瘤类从7个亚型修正为8个，而传统骨肉瘤变为具有3个亚型的最多见的类型，即成软骨细胞型、成纤维细胞型、成骨细胞型。继发性骨肉瘤在第3版中给予了一个独立的亚型，其中除了畸形性骨炎（Paget病）、放疗后、慢性炎症、骨梗死和软骨发育不良等原因外，近来假体和置入的金属部件引起的骨肉瘤已见少量文献报道。第3版中骨巨细胞瘤被明确分为巨细胞瘤和恶性巨细胞瘤，这种分法摒弃了Jaffe等提出的与预后无关的组织学三级划分，而接受了Dahlin等的主张。

2．析分明显的类型 第2版中于其他结缔组织肿瘤类中罗列了多种不同组织来源或来源不清的肿瘤，在第3版中明确地析分为4个类型：纤维来源的肿瘤、纤维组织细胞性肿瘤、平滑肌性肿瘤和脂肪性肿瘤。而恶性间叶瘤和未分化肉瘤两个恶性亚型被删除。纤维组织细胞瘤独立成类。

3．重新认识和重新组合的类型 骨髓肿瘤类4个肿瘤的地位维持了30年，在第3版中被一分为二。浆细胞骨髓瘤和恶性淋巴瘤单独成一类，为造血系统肿瘤，而尤因肉瘤和原始神经外胚瘤（PNET）的认识发生了重要变化，从骨髓肿瘤中分出来，独立组成一类。

第2版中的瘤样病变，在第3版中称为混合细胞病变，增加了胸壁错构瘤，而骨化性肌炎、巨细胞肉芽肿、甲状旁腺功能亢进棕色瘤等被删除，分类更为简洁、明确。

表2－1 WHO骨肿瘤分类（2002版，中英文对照）

（续 表）

二、骨肿瘤的分期

目前，临床常用的骨肿瘤分期系统有MSTS分期系统和AJCC分期系统两种，其中以MSTS分期系统更为常用。

（一）MSTS分期系统

MSTS分期系统是一种外科分期系统。Enneking曾指出肌肉－骨骼系统肿瘤的外科分期应达到3个目的：应包含预后因素，以了解患者所要经受的局部复发和远处转移的风险；对病变进程进行分层，并使其有相对应明确的手术治疗方案；为辅助治疗提供指导。同时，统一的分期系统可使术语、诊断及手术等内容标准化，形成统一的语言，有利于不同研究机构、不同学科间交流。目前骨肿瘤多采用Enneking提出的肌肉－骨骼系统肿瘤的GTM分期系统，被称作MSTS（Musculoskeletal Tumor Society）分期系统。这种分期方法在1977年由Enneking于美国佛罗里达大学制定，1980年在《Clinical Orthopedics and Related Research》发表，修订后由国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，IUCC）推荐国际推广。

该分期系统只适用于骨骼－肌肉系统来源于间充质的肿瘤，包括骨源性、软骨源性、纤维源性、纤维组织细胞性、脉管肿瘤、脂肪源性、肌源性及巨细胞瘤等，不适用于来源于骨髓、骨与间叶组织中的网状内皮组织的肿瘤、颅骨肿瘤和转移性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、浆细胞瘤、尤因肉瘤及未分化小圆细胞肿瘤。

MSTS分期法包括以下3个方面内容。①肿瘤的外科分级——G。需要注意的是这里所提的是外科分级而不仅仅指组织学分级，是结合组织学、临床和影像学资料的分级。可分为3级：G0为良性肿瘤，G1为低度恶性肿瘤，G2为高度恶性肿瘤。②肿瘤的解剖部位——T。也分3级：T0为良性囊内间室内肿瘤，有成熟的纤维组织形成的真性包膜或成熟的骨组织完整包裹；T1为病变包括原发病灶和反应带，均局限在解剖学间室内，未超过间室的自然屏障，病变无真包膜，但通常有不成熟的假包膜，其内有指状突起或卫星灶，常见的情况如病变局限在骨皮质内未穿破骨膜和骨髓腔、病变位于关节内、病变位于骨旁间隙未穿入骨内、病变位于筋膜间室内等；T2为病变包括原始病灶本身和反应带，突破原发解剖学间室的自然屏障向间室外扩展，可因肿瘤本身生长侵犯间室外，也可因意外创伤如病理性骨折或不恰当的手术治疗污染多个间室，或者是病变邻近并侵犯大血管神经束，以及病变发生在一些缺乏阻止肿瘤扩散的内在屏障的解剖学部位，如腹股沟等部位。③转移——M，无转移为M0，有远处或局部转移为M1。

1．外科分级（G） 如果以手术计划为出发点，则任何组织来源的恶性肿瘤都可分为低度恶性（G1）和高度恶性（G2）两类，一般来说低度恶性（G1）病变与组织学分级的BroderⅠ、Ⅱ级相对应，通常不易发生远处转移，只需要接受相对保守的外科手术。高度恶性肿瘤通常对应于BroderⅢ、Ⅳ级病变，容易发生远处转移，具有细胞分化差、细胞－间质比例高、有丝分裂多见、出现坏死和肿瘤新生血管浸润。放射学表现为病灶边界不清，呈浸润性生长，血管造影可发现反应性新生血管包绕病灶周围。

尽管在大多数情况下，临床、影像学和组织学表现是一致的，但也有例外；而外科分级（G）是结合了影像学和临床资料，有时可与组织学分级不一致。比如软骨肉瘤外科分级的确定应偏重于影像学特点，纤维肉瘤则应偏重于组织学，而巨细胞瘤则应偏重于临床特点。

在不存在转移的情况下，外科分级决定外科分期，即Ⅰ期＝G1，Ⅱ期＝G2。

2．解剖部位（T） 外科分级代表了病变的总体生物学侵袭性，预示该病变接受何种手术切除边界为宜，但病变的解剖部位或解剖上的扩展情况则预示外科手术最可能达到的范围或是否能达到要求的手术范围。决定手术能达到的边缘的首要因素是病变是否位于边界清楚的解剖学间室内。解剖学间室是阻止肿瘤扩散的天然屏障，如骨的屏障是骨皮质和关节软骨，关节的是关节软骨和关节囊；对肌组织而言，其天然屏障主要是筋膜间隔及肌腱止点或穿入肌肉内部分。相反，无边界的间室间疏松组织易于出现潜隐性微小扩散病灶。血管神经束位于上述间室间组织内，病变如果累及血管神经束则被认为是间室外病变。

应该以“解剖学间室”为标准来理解肿块大小和肿块与重要结构的距离。虽然原发病灶肿块越大预示着它越可能突破解剖学间室成为间室外病变，但是即使肿块巨大仍是间室内或哪怕肿块很小但已是间室外的情况并不少见。对于外科手术和预后而言，即使是巨大的间室内肿块也可能比很小的间室外肿块容易达到彻底的切除和较好的预后。同样，间室内肿块即使离血管神经束很近，有时甚至只隔一层致密的纤维间隔，也比离血管神经束较远但是位于疏松组织内的间室外病变更易于获得彻底的外科切除。在考量肿块的解剖部位时，应把可能含有卫星病灶的肿瘤主体周围的假包膜或反应带作为整体加以评估。

3．转移（M） 骨原发肿瘤的转移包括远处转移和区域转移（如区域淋巴结转移），其中以血行转移（如转移到肺或远处骨骼）为多见，淋巴结转移少见。不论何种转移，一旦发生，均意味着肿瘤已无法获得局部控制，预后不良。

综合上述3个因素，即肿瘤的分级（G）、肿瘤的解剖位置（T）和肿瘤有无转移（M）对肿瘤进行分期。

（1）良性肿瘤：分为3期，用阿拉伯数字1、2、3表达。1期——G0T0M0，为良性潜隐性病变；2期——G0T0M0，为良性活动性病变；3期——G0T2M0——为良性侵袭性病变。

（2）恶性肿瘤：先依据外科分级和有无转移分为3期，用罗马数字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示。Ⅰ期为无转移的低度恶性肿瘤；Ⅱ期为无转移的高度恶性病变；不管恶性程度高低，只要发生区域或远处转移即为Ⅲ期。然后每期又依据病变的解剖部位是间室内还是间室外分为A、B两个亚型，A表示间室内病变，B表示间室外病变。ⅠA期——G1T1M0，为间室内低度恶性病变，ⅠB期——G1T2M0，为扩展到间室外的低度恶性病变；ⅡA期——G2T1M0，为间室内高度恶性病变，ⅡB期——G2T2M0，为扩展到间室外的高度恶性病变；恶性肿瘤不管是哪一级，无论有无间室外扩散，只要有局部或远处转移，即为Ⅲ期，ⅢA期——G1～2T1M1，ⅢB期——G1～2T2M1。

（二）AJCC分期系统

恶性原发性骨肿瘤另一常用的分期系统是AJCC分期系统，由美国肿瘤联合委员会（A－merican Joint Committee on Cancer，AJCC）制定，是在结合了肿瘤原发灶（T）、区域淋巴结（N）、远处转移（M）和组织病理分级（G）四者的基础上进行分期的。与MSTS分期系统不同，AJCC更偏向于是一种病理分期。

1．老版AJCC分期系统

（1）肿瘤原发灶分为TX、T0、T1、T2：TX——肿瘤原发灶无法评估；T0——肿瘤原发灶未发现；T1——肿瘤局限在骨皮质内；T2——肿瘤侵犯骨皮质外。

（2）区域淋巴结累及分为NX、N0、N1：NX——区域淋巴结累及情况无法评估；N0——不存在区域淋巴结转移；N1——存在区域淋巴结转移。

（3）远处转移分为MX、M0、M1：MX——远处转移无法评估；M0——不存在远处转移；M1——有远处转移。

（4）组织病理学分级分为GX、G1、G2、G3、G4：GX——无法评估；G1——低度恶性，分化好；G2——低度恶性，分化中等；G3——高度恶性，分化差；G4——高度恶性，未分化。

综合上述四方面进行病理分期，分为4期：ⅠA期——G1～2T1N0M0。ⅠB期——G1～2 T2N0M0；ⅡA期——G3～4T1N0M0；ⅡB期——G3～4T2N0M0；Ⅲ期——未定义；ⅣA期——任何G任何TN1M0；ⅣB——任何G任何T任何NM1。

2．修订后的AJCC分期系统 随着近年影像学的发展及对骨肿瘤的进一步了解，2002年对上述分期系统做了重大修订，主要是加入了肿瘤大小参数。

（1）T代表肿瘤原发灶特征和大小：TX——原发肿瘤无法评估；T0——未发现肿瘤原发灶；T1——肿瘤最大径不超过8cm；T2——肿瘤最大径大于8cm；T3——在原发骨骼中有一个或数个跳跃转移灶。

（2）N代表区域淋巴结播散情况：NX——不能确定有无区域淋巴结转移；N0——无区域淋巴结转移；N1——肿瘤转移到附近淋巴结。

需要说明的是，骨肿瘤很少出现淋巴结转移，用NX不合适，通常只要临床无淋巴结累及即定义为N0。

（3）M代表远处（或其他器官）转移情况：MX——不能确定远处转移情况；M0——无远处转移；M1——有远处转移。又分为M1a和M1b两类：M1a——肿瘤只转移到肺；M1b——肿瘤转移到肺以外的部位或器官。

（4）G代表肿瘤的组织病理学分级：GX——不能确定分级；G1——分化好的低度恶性肿瘤；G2——分化中等的低度恶性肿瘤；G3——分化差的高度恶性肿瘤；G4——未分化的高度恶性肿瘤。

在获得了有关T、N、M和G的信息后，就可以综合这四方面的内容对骨肿瘤进行分期，共分为4期，以罗马数字Ⅰ～Ⅳ表示，并且在Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期又分为两组，简单叙述如下。

ⅠA期（T1N0M0G1～2）：肿瘤低度恶性，无区域淋巴结和远处转移，最大径不超过8cm。

ⅠB期（T2N0M0G1～2）：肿瘤低度恶性，无区域淋巴结和远处转移，最大径超过8cm。

ⅡA期（T1N0M0G3～4）：肿瘤高度恶性，无区域淋巴结和远处转移，最大径不超过8cm。

ⅡB期（T2N0M0G3～4）：肿瘤高度恶性，无区域淋巴结和远处转移，最大径超过8cm。

Ⅲ期（T3N0M0任何G）：同一骨内有两处或两处以上不连续的病变，即肿瘤不管是低度恶性还是高度恶性，无区域和远处转移，但是在原发骨内存在跳跃转移。

ⅣA期（任何TN0M1a任何G）：不论肿瘤大小，不管其恶性程度是高还是低，只要有肺转移而无区域淋巴结转移，即定义为ⅣA期。

ⅣB期（任何TN1任何M任何G）：肿瘤播散到区域淋巴结，同时有任何部位、器官（包括肺）的远处转移任何TN1任何M任何G；或者是任何肿瘤，不管是否播散到区域淋巴结，只要有肺以外的远处转移，如远处骨转移（任何T任何NM1b任何G），也定义为ⅣB期。

（三）评价

MSTS分期系统和新版AJCC分期系统都是主要依据肿瘤的分级和有无转移对疾病进行分期，临床研究显示在两种分期系统的各期之间预后有统计学差异，提示这两种分期方法都能较好预示预后情况。两者最大的区别是MSTS系统强调解剖学间室，新版AJCC系统则强调原发灶大小和有无跳跃转移。解剖学间室和原发灶大小对分期的意义还有待进一步的临床检验，一些临床研究显示病变与解剖学间室的关系和原发灶大小都不是很确定的影响预后的因素。支持AJCC分期系统者强调原发病灶大小和转移类型是基于下列3个认定：其一是病灶大小比解剖学间室情况能更确切地预示预后；其二是与病灶自身增大相比，跳跃转移（skip metastases）预示恶性程度更高；其三是不同部位的转移预示不同的预后。

有两个参数可用以表示肿块大小，其一是肿块长径，其二为肿块容积（体积），其中尤以容积更能客观反映肿瘤与宿主的关系，困难的是肿块的真实容积很难获得。已有一些研究显示肿块大小是影响骨肉瘤和尤因肉瘤预后的因素，但仍有争议。因为大多数恶性骨肿瘤在诊断时就已经长到间室外（即为T2），解剖学间室作为区分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各期亚期的指标意义就不大了，尤其对于高度恶性肿瘤。MSTS分期系统于20世纪70—80年代提出，约30年时间未做重大修订，当时影像学的主要手段只是X线平片，对肿瘤的细节和范围的了解很不精确，而目前CT和MRI的应用可获得三维数据，可以测定肿块的大小和容积。相对于解剖学间室而言，肿块大小和容积更能客观反应肿瘤与宿主的关系。但是，对于AJCC系统而言，以多大作为分期的分离点还有待进一步完善，可能以线性大小为8cm只是临时的指标。尽管以肿瘤的绝对容积为指标可以更确切地反映肿瘤的真实大小，但该数据很难获得，因此目前只能用肿瘤的最大径这个线性指标。

新的AJCC分期系统对Ⅲ期给予了确切的定义，即“同一骨内有两处或两处以上不连续的病变”。提出这种定义的基础是临床观察在骨肉瘤病人如果存在同一受累骨内跳跃转移，则预后很差。但是，这种定义是不够完美的，因为在此定义下，可能存在两种情况。其一为某些比较特殊的肿瘤，如血管内皮瘤或某些软骨肉瘤等尽管是预后较好的低度恶性肿瘤，但是存在多病灶现象，其二是确实为高度恶性肿瘤，如某些骨肉瘤出现跳跃转移。将两者都归于同一分期会造成很大的混乱。因此，比较合理的定义是应该只把高度恶性肿瘤有同一骨内跳跃转移者归于这期病变。

新的AJCC分期系统的改良在于细分了转移的类型，其基础也在于临床观察发现骨肉瘤或尤因肉瘤等高度恶性肿瘤如果出现肺以外脏器或部位转移者预后很差。但这种分期方法也同样存在上述的混乱，即把恶性程度低、预后较好的某些特殊类型的肿瘤，如多中心软骨肉瘤或内皮细胞瘤也归入此类。因此，也有必要作出限定，即只限于高度恶性肿瘤。

（陈峥嵘 姜南春）