嘧啶核苷酸代谢与疾病

（一）乳清酸尿症

乳清酸尿症（orotic aciduria）是一种由于嘧啶核苷酸从头合成途径酶缺乏导致的原发性遗传病。该病有两种类型：Ⅰ型乳清酸尿症是缺乏OPRT和OMPD，导致乳清酸代谢障碍，嘧啶核苷酸合成减少，RNA和DNA合成均不足，血中乳清酸堆积，尿中排出大量乳清酸，患者表现为发育生长迟缓和严重的巨幼红细胞贫血。Ⅱ型乳清酸尿症仅缺乏OMPD，症状较轻。

临床上用尿苷和胞苷进行治疗。在核苷激酶的催化下，通过补救合成尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸，进而反馈抑制乳清酸的合成以达到治疗目的。

（二）抗嘧啶核苷酸代谢的药物

抗嘧啶核苷酸代谢的药物也是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。它们对代谢的影响及抗肿瘤作用与抗嘌呤核苷酸代谢物相似。

嘧啶类似物主要有5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU），它的结构与胸腺嘧啶相似（图8－13）。5－FU本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。FdUMP是胸苷酸合酶的抑制剂，使dTMP合成受到阻断。FUTP可以FUMP的形式掺入RNA分子，异常核苷酸的掺入破坏了RNA的结构与功能。

图8－13 5－氟尿嘧啶与胸腺嘧啶

阿糖胞苷（cytarabine）和环胞苷（cyclocytidine）是改变了核糖结构的嘧啶核苷类似物。阿糖胞苷能抑制CDP还原成dCDP，也能影响DNA的合成，是重要的抗肿瘤药物。

氨基酸类似物、叶酸类似物已在嘌呤抗代谢物中介绍。如由于氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可以抑制CTP的生成；甲氨蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能利用一碳单位甲基化而生成dTMP，进而影响DNA合成。

（魏湲颜）

参考文献

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［2］Nelson DL，Cox MM．Lehninger Principles of Biochemistry．5th ed．New York：W．H．Freeman and company，2008．882－894．

［3］Denise R．Ferrier．Biochemistry．6th ed．Philadelphia：Lippincott Williams ＆Wilkins，2013，291－306