嘧啶核苷与核苷酸的区别

（一）从头合成途径

嘧啶核苷酸从头合成的原料有谷氨酰胺、天冬氨酸和CO2、5′－磷酸核糖（图8－7）。

嘧啶核苷酸从头合成过程与嘌呤核苷酸合成的不同之处在于：①参与嘧啶核苷酸合成的二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体，其他酶存在于细胞质。②首先合成嘧啶环，然后与PRPP生成尿嘧啶核苷酸（UMP）。③UMP是其他嘧啶核苷酸合成的共同前体。

图8－7　嘧啶碱的元素来源

UMP的合成需6步反应，可分为三个阶段：①氨基甲酰磷酸的合成；②氨基甲酰天冬氨酸的合成；③UMP的生成。胞苷三磷酸（CTP）是在尿苷三磷酸的基础上生成的（图8－8）。

图8－8　嘧啶核苷酸的合成

值得注意的是，参与嘧啶核苷酸合成的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ位于细胞质中，而参与尿素合成的氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ则位于肝细胞的线粒体中。真核细胞中，氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰转移酶和二氢乳清酸酶位于同一条肽链上，而乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶也位于同一条肽链上。这可能是基因融合的结果，以利于酶促反应的等速进行。

嘧啶核苷酸从头合成主要在肝中进行。嘧啶核苷酸从头合成途径中有四个调节部位，它们是①氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，受UMP反馈抑制，是哺乳动物体内主要的调节部位；②天冬氨酸氨基甲酰转移酶，受UMP和CTP反馈抑制；③乳清酸磷酸核糖转移酶，受ADP和GDP反馈抑制；④CTP合成酶，受CTP反馈抑制。

乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶遗传缺陷，可导致先天性乳清酸尿症。患者表现严重贫血、生长停滞、尿中乳清酸排泄增多。临床上用胞苷和尿苷治疗有很好的疗效。

（二）补救合成途径

同嘌呤核苷酸的补救合成途径一样，细胞也可利用现有的嘧啶碱基或嘧啶核苷直接生成嘧啶核苷酸。反应如下：

正常肝中胸苷激酶活性很低。再生肝及肝癌时，胸苷激酶活性显著升高。

（三）脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成

前已述及，除脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）外，其他脱氧嘧啶核苷酸均是在核苷二磷酸的基础上，由核糖核苷酸还原酶催化生成的。dTMP是通过脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）的甲基化而生成，反应由胸苷酸合酶催化，N5，N10－甲烯FH4作为甲基供体。dUMP的来源有两个途径：一是dCMP脱氨基，二是dUDP的水解，以前一来源为主（图8－9）。

图8－9　脱氧胸嘧啶核苷酸的生成

无论是核糖核苷酸还是脱氧核糖核苷酸，核苷一磷酸、核苷二磷酸和核苷三磷酸之间均可相互转化。核苷一磷酸与核苷二磷酸之间的相互转化由特异的核苷一磷酸激酶催化，反应过程中ATP是作为磷酸基的供体。如：

核苷二磷酸与核苷三磷酸之间的相互转化由核苷二磷酸激酶催化，但该酶的特异性不如核苷一磷酸激酶高。下面是核苷二磷酸与核苷三磷酸之间相互转化的通式，X和Y可代表任一种核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。

（四）嘧啶核苷酸抗代谢物

与嘌呤核苷酸一样，氨基酸、叶酸、嘧啶碱基或嘧啶核苷的类似物也同样能干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。它们通常也是抗肿瘤药物。前已述及，氮杂丝氨酸等是谷氨酰胺的类似物，抑制CTP的生成。MTX抑制FH4的形成。5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）与胸腺嘧啶结构相似。5－FU在体内可转变为与dUMP结构相似的氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸，后者可抑制胸苷酸合酶，使dTMP合成受阻。阿糖胞苷和环胞苷是核苷的类似物，是重要的抗癌药物。阿糖胞苷能抑制CDP生成dCDP。它们的结构式如下：

无论是嘌呤核苷酸，还是嘧啶核苷酸的抗代谢物，最终都干扰或抑制了核酸的合成，特别是DNA的合成。