嘧啶核苷酸合成元素来源

与嘌呤核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成也有两条途径：从头合成与补救合成。

（一）嘧啶核苷酸的从头合成途径

同位素示踪实验证明，嘧啶核苷酸中嘧啶碱合成的原料来自谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸等（图8－9）。

与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸是先合成含有嘧啶环的乳清酸（orotic acid，OA），再与PRPP结合成为乳清酸核苷酸（OMP），最后生成UMP。UMP可再转变为CMP和d TMP。肝是合成嘧啶核苷酸的主要器官，反应过程在胞质和线粒体进行。嘧啶核苷酸合成的过程如下。

图8－9 嘧啶环合成的原料来源

1．UMP的从头合成途径 UMP的从头合成分为6步反应（图8－10）：①嘧啶环的合成开始于氨基甲酰磷酸（carbamoyl phophate，CP）的生成。CP也是尿素合成的原料（第六章 氨基酸代谢）。但是，尿素合成中所需的CP是在肝线粒体中由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl phosphate synthetaseⅠ，CPS－I）催化生成的，而嘧啶合成所用的CP则是在细胞质中用谷氨酰胺为氮源，由氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPS－Ⅱ）催化生成的。这两种合成酶的性质不同。②在胞质中的天冬氨酸氨基甲酰转移酶（aspartate transcarbamoylase， ATCase）的催化下，CP与天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸（carbamoylaspartate）。③氨甲酰天冬氨酸经二氢乳清酸酶（dihydroorotase）催化脱水，形成具有嘧啶环的二氢乳清酸（dihydroorotate，DHOA）。④DHOA脱氢成为乳清酸（orotic acid，OA）。⑤OA在乳清酸磷酸核糖转移酶（orotate phosphoribosyltransferase，OPRT）催化下与PRPP结合，生成乳清酸核苷酸（orotidine－5′－monohosphate，OMP）。⑥OMP由乳清酸核苷酸脱羧酶（orotidylate decarboxylase，OMPD）催化脱去羧基，即生成尿嘧啶核苷酸（uridine monophosphate， UMP）。真核生物内催化反应的前3个酶：CPS－Ⅱ、ATCase和DHOA是位于同一多肽链的多功能酶（缩写为CAD）；而反应的后2个酶：OPRT和OMPD也是位于同一多肽链的多功能酶，这种方式有利于中间产物以均匀的速度参与嘧啶核苷酸的合成，也便于调节。

2．CTP和dTMP的合成 UMP通过尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的连续作用，生成三磷酸尿苷（UTP），并在CTP合成酶催化下，消耗1分子ATP，从谷氨酰胺接受氨基而成为三磷酸胞苷（CTP）。dTMP是由脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）经甲基化而生成的（图8－10）。

（二）嘧啶核苷酸从头合成的调节

嘧啶核苷酸从头合成的调节主要是通过产物对关键酶的负反馈调节来实现的。其一是UMP对CPS－Ⅱ的抑制作用；其二是CTP和UMP对ATCase的抑制作用；其三是各种嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸对PRPPK的抑制作用。此外UMP对OMPD也有反馈作用，OMP的生成还受PRPP的影响，CTP反馈抑制CTP合成酶。在细菌中，ATCase是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶，而在哺乳类动物细胞中，嘧啶核苷酸合成的调节酶则主要是CPS－Ⅱ，ATP和PRPP为其激活剂。

图8－10 嘧啶核苷酸的从头合成

此外，哺乳类动物细胞中UMP合成起始和终末的两种多功能酶还受底物的去阻遏（激活）调节。如ATP可激活CPS－Ⅱ基因表达、PRPP能激活OPRT基因表达，它们均可促进嘧啶核苷酸的合成。

同位素掺入实验表明，嘧啶与嘌呤的合成有着协调控制关系，两者的合成速度通常是平行的。由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，所以它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。

嘧啶核苷酸合成的调节部位见图8－11。

（三）嘧啶核苷酸的补救合成途径

嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似，也有两种方式。

图8－11 嘧啶核苷酸从头合成的调节

一种是利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸作为底物，在嘧啶磷酸核糖转移酶的催化下，与PRPP生成相应的嘧啶核苷酸，但对胞嘧啶不起作用。反应式如下：

嘧啶＋PRPP嘧啶核苷酸＋PPi

另一种方式是各种嘧啶核苷在相应的核苷激酶催化下，与ATP作用生成嘧啶核苷酸和ADP。如胸苷激酶（thymidine kinase）催化脱氧胸苷生成d TMP，反应式如下：

脱氧胸腺嘧啶核苷＋ATPd TMP＋ADP

胸苷激酶在正常肝中活性很低，再生肝中活性很高；在恶性肿瘤中也明显升高，并与肿瘤的恶性程度有关。