嘌呤核苷酸代谢与疾病

（一）痛风症

尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物，水溶性较差。正常情况下，嘌呤合成与分解处于相对平衡状态，所以尿酸的生成与排泄也相对恒定。正常人血浆尿酸含量为119～417μmol/L （2～7mg/dl），主要以尿酸及其钠盐的形式存在。当进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）或肾疾病而尿酸排泄障碍时，血中尿酸升高，尿酸盐过饱和而形成结晶，沉淀于关节、软组织、软骨及肾脏等处，导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病，引起疼痛与功能障碍，称为痛风症（gout）。

痛风症男性多发，其发病机制尚未完全阐明，可能与嘌呤核苷酸代谢相关的酶缺陷相关。它可能涉及的基因主要有HGPRT、PRPPK、GPAT、葡萄糖6－磷酸酶和黄嘌呤氧化酶。此外，长期大量摄入过量富含嘌呤的食物、白血病和肿瘤导致的细胞中核苷酸过量分解，以及肾脏疾病引发的尿酸排泄障碍都是痛风的可能病因。

临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似（图8－8），只是分子中N－7与C－8互换了位置，故可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成。黄嘌呤、次黄嘌呤的水溶性较尿酸大得多，不会沉积形成结晶。同时，别嘌呤醇与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，这样一方面消耗PRPP而使其含量减少，另一方面别嘌呤核苷酸与IMP结构相似，又可反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，最终减少尿酸的生成。

图8－8 别嘌呤醇与次黄嘌呤

（二）腺苷脱氨酶缺乏症

腺苷脱氨酶缺乏症（adenosine deaminase deficiency）是一种先天性代谢性异常疾病，由于腺苷脱氨酶（ADA）缺乏导致体内dATP的异常累积，严重抑制核糖核苷还原酶的活性，引起T细胞中其他dNTP缺乏，导致T、B细胞发育不全和功能障碍，表现为严重的细胞、体液免疫缺陷。患者由于缺乏正常的免疫系统，只能在特殊隔离的无菌环境中才能生存。

美国医学家W·F·安德森等对腺苷脱氨酶缺乏症的基因治疗是世界上第1个基因治疗成功的范例。1990年，安德森对1例患ADA缺乏症的4岁女孩进行基因治疗。他们将女孩自己的白细胞导入编码ADA的基因，再回输给患儿。经过治疗，女孩的免疫功能得到提高，能够走出隔离帐及正常生活。

（三）抗嘌呤核苷酸代谢的药物

抗嘌呤核苷酸代谢的药物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。它们主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。

嘌呤类似物有6－巯基嘌呤（6－mercaptopurine，6－MP）、6－巯基鸟嘌呤（6－thioguanine）、8－氮杂鸟嘌呤等（8－azaguanine），其中以6－MP在临床上应用较多。6－MP的结构与次黄嘌呤相似，可反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。6－MP还可在体内生成6－MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应。6－MP还能直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径，可用于治疗白血病和绒毛膜上皮癌。

氨基酸类似物有氮杂丝氨酸（azaserine）及6－重氮－5－氧正亮氨酸（diazonorleucine）等。它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。

嘌呤分子中的C－8及C－2均来自一碳单位，而叶酸类似物能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸，导致其不能供应一碳单位，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。常见的叶酸类似物有氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）， MTX在临床上用于白血病等恶性肿瘤的治疗。

应该指出的是，上述药物缺乏对肿瘤细胞的特异性，故对增殖较旺盛的某些正常组织亦有杀伤性，因而有较大的毒副作用。