核酸类药物的概述

预备知识　核酸类药物的概述

核酸类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、核苷或者碱基，是一类药物的统称。除了天然存在的核酸、核苷酸、核苷、碱基以外，它们的类似物、衍生物或这些类似物、衍生物的聚合物制成的药物也属于核酸类药物。

一、发展概况

核酸的研究至今已有100多年的历史，但是核酸类物质发酵生产的研究则始于20世纪60年代初。呈味核苷酸如5′－肌苷酸和5′－鸟苷酸为特鲜味精、特鲜酱油的原料，在国际市场上有广泛的销路；在农业上，用核酸类物质进行浸种、蘸根、喷雾等，可以提高农作物产量；另外，肌苷、腺苷酸、ATP、辅酶Ⅰ、辅酶A以及其他核酸衍生物，在治疗心血管疾病、肿瘤等方面有特殊疗效，已成为重要的临床治疗药物，2005年版《中国药典》收载的核酸与核苷类原料药17种（表5－8），制剂40种，在疾病的治疗中发挥着重要作用。

表5－8　2005年版《中国药典》收载的核酸与核苷类原料药

续　表

随着分子生物学和遗传工程的发展，基因治疗应运而生，并得到广泛的肯定，其中包括反义核酸技术，简称反义技术，利用这一技术研制的药物称为反义药物。根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因的杂交，在基因水平上干扰致病蛋白的产生过程及干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。蛋白质在人体代谢中扮演着非常重要的角色，几乎所有的人类疾病都是由蛋白质的异常引起的，无论是宿主疾病（病毒等）还是感染疾病（肝炎等）。传统药物主要是直接作用于致病蛋白质本身，而反义药物则作用于产生蛋白质的基因，因此可广泛应用于多种疾病的治疗。

反义核酸作为药物与常规药物相比，有两个显著优点：一是有关疾病的靶基因序列是已知的，因此设计特异性的反义核酸比较容易；二是反义寡核苷酸与靶基因能通过碱基配对原理发生特异和有效的结合从而调节基因的表达。其缺点是天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入又易被细胞内的核酸酶水解，很难直接用于治疗。福米韦生（fomivirsen）是全球批准上市的第一个反义药物，1998年已被美国FDA批准上市，用于二线治疗AIDS所致的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。

二、临床应用

核酸是生命的物质基础，它不仅携带各种生物所特有的遗传信息，而且影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。核酸类药物正是通过恢复正常代谢或干扰某些异常代谢而发挥作用的。核酸类药物的临床应用主要表现为以下几个方面。

1．修复作用

具有天然结构的核酸类物质，如肌苷、肌苷酸、腺苷酸、三磷酸腺苷酸、辅酶Ⅰ、辅酶A等，有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，修复受损伤的组织，使之恢复正常功能。这类药物已广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩等代谢障碍的治疗。

2．抗病毒作用

天然核酸的类似物或衍生物有干扰病毒代谢的功能，因而在治疗病毒引起的疾病如疱疹、艾滋病等方面有特殊的疗效。1987年3月美国FDA批准使用的抗艾滋病药物AZT（叠氮胸苷）是全世界第一种被批准用于临床治疗艾滋病的药物，它是胸苷的衍生物；三氮唑核苷可抗10多种RNA和DNA病毒，它是肌苷、鸟苷的结构改造物；阿糖腺苷抗DNA病毒，对脑膜炎、乙肝疗效显著，是由腺苷酸合成的。

3．抗肿瘤作用

天然核苷和核酸的类似物可以通过作用于DNA合成所必需的嘌呤、嘧啶核苷途径，抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，从而导致肿瘤细胞死亡。如阿糖胞苷临床用于急性白血病，缓解率从原来的20%提高到80%，特别对急性粒细胞白血病的疗效较显著；氟尿苷用于肝癌及头颈部癌的治疗；去氧氟尿苷对胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌效果显著，毒性较低。

另外，S－腺苷甲硫氨酸及其盐类用于治疗帕金森症、失眠并具有消炎镇痛的作用，别嘌醇用于抗痛风等。

三、生产方法

由于近代分子生物学的发展，人们对于微生物发酵生产核苷和核苷酸的代谢调控机制有了进一步的认识。核酸发酵研究进展和核酸类物质用途的日益扩大，导致核酸发酵工业迅速发展。核酸类物质的生产方法主要有酶解法、半合成法和直接发酵法三种。

1．酶解法

酶解法必须先用糖质原料、亚硫酸纸浆废液或其他原料发酵生产酵母，再从酵母菌体中提取核糖核酸，提取出的核糖核酸经过青霉菌属或链霉菌属等微生物产生的酶进行酶解，制成各种核苷酸。目前工业上主要通过RNA酶水解法生产核苷酸。RNA来源很广，如啤酒厂的废酵母、单细胞蛋白及其他发酵工业的废菌体等，其中以酵母中提取的RNA最为常见。

2．半合成法

半合成法即微生物发酵和化学合成并用的方法。例如由发酵法先制成5－氨基－4－甲酰胺咪唑核糖核苷酸（AICAR），再用化学合成法制成鸟苷酸。又如用发酵法先制成肌苷，再利用微生物的或化学的磷酸化作用，使肌苷转变为肌苷酸。

3．直接发酵法

直接发酵法是根据产生菌的特点，采用营养缺陷型菌株或营养缺陷型兼结构类似的抗性菌株，通过控制适当的发酵条件，打破菌体对核酸类物质的代谢调节控制，使之发酵生产大量的某一种核苷或核苷酸。例如用产氨短杆菌腺嘌呤缺陷型突变株直接发酵生产肌苷酸。

以上三种生产方法各有优点。用酶解法可同时得到腺苷酸和鸟苷酸，如果其副产物尿苷酸和胞苷酸能被开发利用，其生产成本可以降低。发酵法生产腺苷酸和鸟苷酸正在不断改良，随着核苷酸的代谢控制及细胞膜的渗透性等方面研究的进展，其发酵产率有望得到提高。半合成法可以避开反馈调节控制，获得较高的产量。

四、核苷酸的生物合成及其调节

单核苷酸的合成可以通过两条完全不同的途径来完成：①以5－磷酸核糖为初始物质的全生物合成途径；②从环境中取得完整的碱基（嘌呤或嘧啶）和戊糖、磷酸，通过酶的作用直接合成单核苷酸，此途径称为补救途径。在发酵生产中，补救途径同样具有重要的功能，并不次于全生物合成途径。