影响核酸合成的药物

这类药物通过阻止核酸代谢的不同环节，达到抑制细胞分裂、增殖的作用。

72.阿糖胞苷　Cytarabine

【药理作用】　本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，而抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

【用途】　①主要用于急性淋巴细胞及非淋巴细胞白血病的诱导缓解及缓解后强化治疗；②用于治疗慢性粒细胞白血病的急变期及消化道癌、恶性淋巴瘤等，但对多数实体肿瘤无效；③用于病毒性眼病，如树枝状角膜炎、角膜虹膜炎、眼部带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎、流行性角膜结膜炎等。

【制剂及规格】　注射剂，50mg，100mg。

【用法及用量】　①成人常用量，用于诱导缓解时，静脉注射或滴注，每次按体重2mg／kg（或1～3mg／kg），每日1～2次，连用10～14日，如无明显不良反应，剂量可增大至每次按体重4～6mg／kg。完全缓解后改用维持治疗量，每次按体重1mg／kg，每日1～2次，皮下注射，连用7～10日。②中剂量阿糖胞苷，中剂量是指阿糖胞苷的剂量为每次按体表面积0.5～1.0g／m2的方案，一般需静滴1～3小时，每日2次，以2～6日为1个疗程；大剂量阿糖胞苷的剂量按体表面积为1～3g／m2。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有时反而限制了其疗效，故现多偏向用中剂量方案。中或大剂量阿糖胞苷主要用于治疗难治性或复发性急性白血病，亦可用于急性白血病的缓解后，以延长其缓解期。疗程中必须由有丰富经验的医生指导。③小剂量阿糖胞苷，剂量为每次按体表面积10mg／m2，皮下注射，每日2次，以14～21日为1个疗程，如不缓解而患者情况容许，可于2～3周重复1个疗程。本方案主要用于治疗原始细胞增多或骨髓增生异常综合征患者，亦可治疗低增生性急性白血病、老年性急性淋巴细胞白血病等。④鞘内注射，阿糖胞苷为鞘内注射防治脑膜白血病的第二线药物，剂量为每次25～75mg，联用地塞米松5mg，用2ml　0.9%氯化钠注射液溶解，鞘内注射，每周1～2次，至脑脊液正常。如为预防性则每4～8周1次。

【不良反应】　①主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血；②白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病；③较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能异常、发热反应及血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合征多出现于用药后6～12小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、结膜充血等表现。

【注意事项】　①使用本品时可引起血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血及尿中尿酸量的增高；②有骨髓抑制、白细胞及血小板显著减低者，肝肾功能不全、有胆道疾患者，有痛风病史、尿酸盐肾结石病史，近期接受过细胞毒药物或放射治疗者应慎用本品；③用药期间应定期检查周围血象、血细胞和血小板、骨髓以及肝肾功能；④本品不应与氟尿嘧啶并用。

73.卡培他滨　Capecitabine（希罗达，Xeloda）

【药理作用】　卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的氟尿嘧啶。口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠黏膜而完全迅速地被人体吸收，主要在肝脏和肿瘤组织内首先借助于羧酸脂酶转化为5′－脱氧－5－氟胞苷，然后再通过胞苷脱氨酶转化为5′－脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为氟尿嘧啶，从而最大限度地降低了氟尿嘧啶对正常组织的损害。卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除。

【用途】　主要用于晚期结直肠癌和乳腺癌。可作为紫杉类和蒽环类药物治疗失败后的晚期乳腺癌的解救治疗。

【制剂及规格】　片剂，150mg，500mg。

【用法及用量】　推荐剂量为每日2.5g／m2，连用2周，休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水送服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时，应停止治疗。

【不良反应】　①消化系统，最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。严重的（3～4级）不良反应相对少见。②皮肤，在几乎一半使用本品的病人中发生手足综合征，表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水疱或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。③神经系统，头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严重者少见。④血液系统，少见中性粒细胞减少，极少见贫血，但都不严重。⑤全身不良反应，常有疲乏，但严重者极少见，其他如黏膜炎、发热、虚弱、嗜睡、厌食及脱水等，但均不严重。心血管系统副作用少见。

【注意事项】　需要限制剂量的毒性包括腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。近一半病人发生手足综合征，但多为1～2级。

74.吉西他滨　Gemcitabine（健择，Gemzar）

【药理作用】　为新一代核苷类抗代谢药，其化学结构与抗代谢药阿糖胞苷相似。吉西他滨（dFdC）在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdCDP和dFdCTP抑制DNA合成。首先，dFd-CDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是dCTP。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。而且，小部分的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP量减少更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复延长的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后延长的DNA链中就多了一个核苷酸。这一个多的核苷酸可以完全抑制DNA链的继续延长（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。给药30min，立即达血浆峰浓度，在肝、肾、血液和其他组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。

【用途】　主要用于局限晚期或已转移的非小细胞肺癌，局限晚期或已转移的胰腺癌的治疗。

【制剂及规格】　注射剂，0.2g，1g。

【用法及用量】　①成人非小细胞肺癌，单药化疗，吉西他滨的推荐剂量为1　000mg／m2，静脉滴注30分钟。每周1次，连续3周，随后休息1周。每4周重复1次。联合治疗，吉西他滨与顺铂联合治疗分3周疗法和4周疗法。3周疗法是最常用的治疗方案：吉西他滨的推荐剂量为1　250mg／m2，静脉滴注30分钟。第1、8日给药，接下来的1周休息，即为21日疗法。重复此3周疗法。四周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1　000mg／m2，静脉滴注30分钟。第1、8、15日给药，接下来的1周休息，即为28天疗法。重复此4周疗法。不论单药还是联合化疗，都应根据病人对吉西他滨的的耐受性在每次化疗前酌情减少剂量或延迟给药。②晚期胰腺癌，吉西他滨推荐剂量为1　000mg／m2，静脉滴注30分钟。每周1次，连续7周，随后休息1周。以后为每周1次，连续3周，随后休息1周。在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可酌情减少剂量。

【不良反应】　①具有骨髓抑制作用，常为轻到中度，多为中性粒细胞减少，血小板减少也比较常见。②轻度胃肠道反应。③部分患者出现肝功能、肾功能损伤。④皮疹并伴瘙痒。皮疹十分常见，通常为轻度。⑤严重的流感样症状罕见，大多症状较轻，短暂，且无须减少用药剂量。发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状。

【注意事项】　①配药方法是用无防腐剂的0.9%氯化钠溶液溶解吉西他滨。避免与其他药混合配制。②化疗前检查患者的肝功能、肾功能，对严重肾功能不全的患者禁用吉西他滨与顺铂联合化疗。

75.氟尿嘧啶　Fluorouracil（5-FU）

【药理作用】　属于抗代谢抗肿瘤药，对增殖细胞的各阶段均有杀伤作用。本品在体内先转变为5－氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸渗入RNA，达到抑制RNA合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞。本品在体内吸收不规则，生物利用度为50%～80%，在肝、腹膜、胃壁、肠壁浓度高，脑内浓度低，主要经过肝脏代谢，30%～60%分解为二氧化碳呼出体外，10%～30%的氟尿嘧啶在给药1小时内经肾以原形药排出体外。

【用途】　抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，也可用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌、皮肤癌等。还可作为放射治疗的增敏剂。局部应用可以治疗基底细胞癌和某些恶性皮肤病。

【制剂及规格】　片剂，50mg。注射剂，250mg。

【用法及用量】　①口服，单一用药，每次50～100mg，每日3～4次，总量10～15g。②静脉滴注，因本品为细胞周期特异性药，故适用于缓慢而长时间静脉滴注，可提高疗效和减轻毒性。单一用药，每次10～20mg／kg或300～500mg／m2，加入5%葡萄糖液500ml静脉滴注3～4小时，每日1次，总量8～15g。联合用药，每次300～500mg／m2，静滴，每周2次，或24小时连续静滴。连用5日，每3周重复1次。③动脉灌注，如肝癌用肝动脉灌注（置泵或保留导管），每次500～600mg／m2，加入5%葡萄糖液1　000ml静脉滴注6～8小时或持续24小时，每周3次，4周为1疗程。介入治疗每次1　000～1　250mg，4周1次。④外涂局部用药，用于皮肤癌或癌性溃疡，用5%溶液或油膏外敷。

【不良反应】　①胃肠道反应，轻度恶心、呕吐，大剂量时加重，可有口腔溃疡、胃炎、腹泻或血便。黏膜炎是本品剂量限制性毒性之一。②骨髓抑制，属剂量限制性毒性，白细胞、血小板减少多出现在用药后4～10日。③皮肤毒性，脱发、皮疹、皮肤色素沉着。

【注意事项】　①肝功能明显异常禁用本药；②不能鞘内注射；③注意腹泻，及时对症处理。

76.替加氟　Tegafur（FK-207）

【药理作用】　本品为氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，干扰DNA与RNA合成，主要作用于S期，为周期特异性药物。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1／7～1／4。静注后，均匀分布于肝、肾、小肠、脾和脑，而以肝、肾浓度较高，且可通过血脑屏障，脑脊液中浓度比氟尿嘧啶高，血t1／25小时，24小时后尿排出原形药的23%，55%从肺排出。

【用途】　主要用于治疗消化系统肿瘤，如胃癌、直肠癌、肝癌，亦可用于乳腺癌及头颈部癌。

【制剂及规格】　片剂，50mg，100mg。注射剂，200mg。

【用法及用量】　成人一日剂量800～1　000mg或按体重每次15～20mg／kg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml中，每日1次静滴，总量20～40g为1个疗程。

【不良反应】　骨髓抑制反应轻，有白细胞、血小板减少。神经毒性反应有头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等。少数病人恶心、呕吐、腹泻、肝肾功能改变。局部注射部位有静脉炎、肿胀和疼痛。偶见发热、皮肤瘙痒、色素沉着。

【注意事项】　①定期查血象、肝肾功能，异常时根据异常程度减量或停药；②本品注射液禁与酸性药物配伍；③儿童用药适当减量，妊娠及哺乳妇女禁用。

77.甲氨蝶呤　Methotrexate（MTX）

【药理作用】　为抗叶酸类抗肿瘤药，对二氢叶酸还原酶具有高度亲和力，以竞争方式与其结合，使叶酸不能转变为四氢叶酸，从而使脱氧尿苷酸不能转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，阻止DNA生成。本品也干扰RNA和蛋白质的合成。属细胞周期特异性药物，主要作用于S期，对G1期及G1S转换期也有作用。本品口服易吸收，但大剂量吸收不完全，1～5小时达血药浓度高峰，主要分布在肝、肾、骨骼，鞘内注射消失慢，可维持6天左右，70%～90%以原形药由肾排出，经48小时可由尿排出90%。

【用途】　用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、宫颈癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、骨肉瘤，以及鞘内注射治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。

【制剂及规格】　片剂，2.5mg，5mg，10mg。注射剂，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg。

【用法及用量】　①口服，成人每次10～15mg，每周1～2次。②静脉注射，成人常用量为每次10～50mg，每周1～2次；儿童每次20～30mg／m2，每周1次。③肌内注射，同静脉注射剂量。④动脉滴注，5～10mg加入5%葡萄糖液，缓慢滴注24小时。⑤鞘内注射，每次10～15mg，每3～7日1次，注射速度宜缓慢，注入量不能超过抽出的脑脊液量。⑥大剂量甲氨蝶呤治疗，每次用量为1～5g／m2，溶于氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液中，于4～6小时滴完。自用药前一日开始至用药后1～2日每天补液3　000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量应不少于2　000ml。需配合四氢叶酸钙。

【不良反应】　①胃肠道反应，轻度恶心、呕吐，大剂量时加重，可有口腔溃疡、胃炎、腹泻或血便。黏膜炎是本品剂量限制性毒性之一；②骨髓抑制，属剂量限制性毒性，白细胞、血小板减少多出现在用药后4～10日；③肝功能损害，大剂量时可引起肝肾功能异常，低剂量长期服用可引起慢性肝纤维化；④其他有脱发、皮炎、皮肤色素沉着，偶见甲氨蝶呤肺炎，鞘内注射或颈动脉滴注偶可引起蛛网膜炎、麻痹、抽搐、意识不清和慢性脱髓鞘综合征。

【注意事项】　①肾功能正常者方可应用大剂量甲氨蝶呤，并必须配合四氢叶酸钙、充分水化、尿液碱化等；②肝功能不全者及孕妇禁用；③本药静脉或动脉连续滴注时毒性明显增加；④用药中出现明显黏膜炎如严重黏膜溃疡，腹泻次数多，血便及白细胞（＜3.5×109／L）、血小板（＜50.0×109／L）明显减少等严重反应时，应立即停药及时对症治疗；⑤大剂量甲氨蝶呤疗法应在有经验医师指导下，在有条件的医疗单位进行。