药物制剂的稳定性

第十章　药物制剂的稳定性

Ⅰ本章考试大纲

Ⅱ考试大纲精解

历年所占分数为0～1分。

一、概述

1.稳定性研究的意义和内容　药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定性研究的目的是为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，对保证产品质量以及安全疗效具有重要意义。

药物制剂稳定性主要包括化学、物理两个方面。

2.制剂中的化学降解途径

（1）水解：①酯类药物的水解。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解产物无明显的麻醉作用。这类药物还有盐酸丁卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。②酰胺药物的水解。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素类、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。此外，如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等。

（2）氧化：①酚类药物。这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿扑吗啡、水杨酸钠等。②烯醇类。维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。③其他类药物：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

（3）其他反应：①异构化，分为光学异构和几何异构两种；②聚合；③脱羧。

二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

1．处方因素对药物制剂稳定性的影响

（1）pH的影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度主要由pH决定。在pH很低时，主要是酸催化。在pH较高时，主要由OH-催化。

在pH-速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。一般药物的氧化作用也受H+或OH-的催化。

（2）广义酸碱催化的影响：按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、硼酸盐，均为广义酸碱。HPO42-对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。

（3）溶剂的影响：对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷（ZAZB）是否相同来决定。lgk=lgk∞-k'ZAZB/ε式中，k'——速度常数；k∞——溶剂ε=∞时的速度常数；ε——介电常数；ZAZB为离子或药物所带的电荷。因此，如果ZAZB同号，如OH-催化水解苯巴比妥阴离子，则ε　，1/ε　，lgk。

（4）离子强度的影响：对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷（ZAZ）B是否相同来决定。这种影响可用下式说明lgk=lgk0+1.02ZAZB姨μ 。式中，k——降解速度常数；k0——溶液无限稀（μ=0）时的速度常数；μ——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷。

（5）表面活性剂的影响：一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温-80可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。

（6）处方中基质或赋形剂的影响：聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解，硬酯酸镁可能使乙酰水杨酸分解速度加快。

2.外界因素对药物制剂稳定性的影响

（1）温度的影响：一般来说，温度升高，反应速度加快。Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。k=Ae-E/RT。

（2）光线的影响：如降压药硝普钠对光极为敏感，可以采取避光措施增强药物的稳定性。

（3）空气（氧）的影响：一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧，也可采取真空包装。也可加入抗氧剂。

（4）金属离子的影响：要避免金属离子影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。

（5）湿度和水分：主要针对固体药物制剂。

（6）包装材料：塑料容器也存在三个问题。①有透气性；②有透湿性；③有吸着性。

3.药物制剂稳定化的其他方法

（1）改进药物剂型或生产工艺：水溶液中不稳定的药物，制成固体制剂或注射用无菌粉末。

（2）制成微囊或包合物：如维生素A制成微囊稳定性提高，将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。也可以用环糊精制成包合物。

（3）采用直接压片或包衣工艺。

（4）制成难溶性盐（酯）：将易水解药物制成难溶性盐或酯类衍生物，增加其稳定性。

三、固体药物制剂的稳定性

1.固体药物制剂稳定性的特点　①一般属于多相体系的反应，常在不同的物相间发生几种类型的反应；②固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；③一些易氧化的药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一；④固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；⑤药物的固体剂型在降解过程中常出现平衡现象。

2.固体药物制剂稳定性的影响因素　①药物晶型与稳定性的关系；②固体药物制剂的吸湿；③固体药物之间的相互作用。

四、药物稳定性试验方法

1.影响因素试验　供试品开口置适宜的洁净容器中，在下列各个条件下放置10天，于5天、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

（1）高温试验：60℃条件下，若供试品有明显变化，则在40℃条件下进行试验。

（2）高湿度试验：25℃于相对湿度90%±5%下，或降至相对湿度75%±5%进行试验。

（3）强光照射试验：于照度为5000±500lx的条件下放置。

2.加速试验　原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品三批，市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75%±5%下放置6个月。第1、2、3、6个月取样。如经检测不符合质量标准，则应在中间条件下即在温度30±2℃，相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。

3.长期试验　长期试验是在接近药品的实际贮存条件25±2℃下进行的，为制订药物有效期提供依据。

Ⅲ全真练习

一、A型题（最佳选择题）

1.用于药物稳定性研究的经典恒温法的理论依据是（　）

A.Arrhenius方程　

B.Nernst方程　

C.Higuchi方程

D.双H方程　

E.三H方程

2.制剂的化学稳定性的改变为（　）

A.混悬剂中药物颗粒结块　

B.乳剂的分层、破裂　

C.片剂崩解时间延长

D.颗粒剂的吸潮　

E.片剂含量下降

3.容易水解的药物，如果制成注射剂最佳可以选择（　）

A.小水针　

B.大输液　

C.冻干粉针　

D.小输液　

E.气雾剂

4.lgk=lgk∞-方程描述对药物稳定性的影响因素包括（　）

A.pH　

B.光线　

C.氧气　

D.溶剂　

E.湿度

5.下列关于加速试验叙述正确的是（　）

A.为原料和制剂新药申报临床与生产提供必要的资料

B.原料药需要此项试验，制剂不需此项试验

C.供试品可以用一批原料进行试验

D.供试品不经包装直接进行试验

E.在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置3个月

6.用于制剂新药申请需进行的药物稳定性试验是（　）

A.长期试验和加速试验　

B.高温试验　

C.经典恒温法试验

D.影响因素试验　

E.活化能估计法

7.药物的有效期是药物降解多少所需的时间（　）

A.90%　

B.63%　

C.50%　

D.10%　

E.5%

8.药物的半衰期是药物降解多少所需的时间（　）

A.2%　

B.25%　

C.38%　

D.50%　

E.90%

9.某药降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.0096d-1，其半衰期为（　）

A.5d　

B.11d　

C.33d　

D.72.2d　

E.95d

10.烯醇类药物的降解的主要途径是（　）

A.脱羧　

B.氧化　

C.几何异构化　

D.聚合　

E.水解

11.水杨酸钠降解的主要途径是（　）

A.脱羧　

B.异构化　

C.氧化　

D.聚合　

E.水解

12.溶剂作为化学反应的介质，对易水解的药物会有影响，下列有关叙述错误的是（　）

A.溶剂的极性对于水解的药物反应影响很大

B.对于水解的药物，只要采用非水溶剂如乙醇、丙二醇等都可使其稳定

C.如OH-催化水解苯巴比妥阴离子，在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解速度

D.lgk=lgk表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响

E.如专属碱对带正电荷的药物的催化，采取介电常数低的溶剂，就不能使其稳定

13.药物稳定性试验中的加速试验要求是在什么条件下放置6个月（　）

A.40℃RH75%　

B.40℃RH92.5%　

C.50℃RH60%

D.50℃RH75%　

E.60℃RH75%

14.按照影响因素试验中的高湿、高温、光照试验要求，放置天数为（　）

A.5天　

B.10天　

C.3个月　

D.6个月　

E.1年

15.影响药物制剂稳定性的外界因素的是（　）

A.附加剂　

B.温度　

C.离子强度　

D.pH值　

E.表面活性剂

16.影响药物稳定性的处方因素是（　）

A.温度　

B.pH值　

C.光线　

D.空气中的氧　

E.包装材料

17.离子强度对于水解的药物影响，下列有关叙述中错误的是（　）

A.式lgk=lgk0+1.02ZAZB姨　μ 表示离子强度对药物稳定性的影响

B.如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低

C.如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加

D.在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，加速药物的水解反应

E.如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响

18.在pH-速度曲线图上，反应速度最低点所对应的横坐标为（　）

A.最稳定pH　

B.最不稳定pH　

C.pH催化点

D.反应速度最高点　

E.反应速度最低点

19.下列药物稳定性受酸碱催化的有关叙述哪条是错误的（　）

A.一般药物的氧化作用也受专属酸碱催化

B.在pH很低时，主要是酸催化

C.在pH较高时，主要是碱催化

D.许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫广义酸碱催化

E.在pH-速度曲线图最低点所对应的横坐标为最稳定pH

20.盐酸普鲁卡因降解的主要途径是（　）

A.水解　

B.几何异构化　

C.氧化　

D.聚合　

E.脱羧

21.酯类降解的主要途径是（　）

A.光学异构化　

B.聚合　

C.水解　

D.氧化　

E.脱羧

22.青霉素降解的主要途径是（　）

A.光学异构化　

B.聚合　

C.水解　

D.氧化　

E.脱羧

23.维生素A和维生素D降解的主要途径是（　）

A.光学异构化　

B.聚合　

C.水解　

D.氧化　

E.脱羧

24.下列关于药物稳定性的叙述错误的是（　）

A.大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理

B.温度升高时，绝大多数化学反应速率增大

C.药物降解反应是一级反应，药物有效期与反应物浓度有关

D.大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著

E.通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期

25.按照Bronsted-Lowry酸碱理论，下列关于广义酸碱催化的叙述正确的是（　）

A.许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用叫广义酸碱催化

B.有些药物也可被广义的酸碱催化水解

C.接受质子的物质叫广义的酸

D.给出质子的物质叫广义的碱

E.常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、硼酸盐均为专属的酸碱

26.亚硫酸氢钠一般常用于（　）

A.弱酸性药液　

B.偏碱性药液　

C.碱性药液

D.油溶性药液　

E.非水性药液

27.油性药液的抗氧剂可选用（　）

A.焦亚硫酸钠　

B.亚硫酸氢钠　

C.亚硫酸钠

D.硫代硫酸钠　

E.BHA

28.适合弱酸性水性药液的抗氧剂有（　）

A.焦亚硫酸钠　

B.硫代硫酸钠　

C.亚硫酸钠　

D.BHA　

E.BHT

29.下列关于稳定性试验的基本要求叙述错误的是（　）

A.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验

B.影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批原料药进行

C.加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用一批供试品进行

D.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致

E.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致

30.某药降解服从一级反应，其消除速度常数k=0.096d-1，其有效期为（　）

A.0.5d　

B.7.3d　

C.1.1d　

D.3.3d　

E.9.5d

31.下列有关长期试验叙述中错误的是（　）

A.原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装

B.长期试验在温度25±2℃、相对湿度75%±10%的条件下放置

C.长期试验，12个月以内，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月取样

D.放置样品按稳定性重点考察项目进行检测

E.12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测

32.下列有关影响因素试验叙述中错误的是（　）

A.高温试验、高湿度试验、强光照射试验供试品均开口置适宜的洁净容器中

B.高温、高湿度、强光照射试验均放置10天，于5天、10天取样

C.高温试验60℃温度下放置10天检测，若供试品含量下降5%，则在25℃条件下同法进行试验

D.高湿度试验在25℃、相对湿度90%±5%条件下放置取样检测，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下同法进行试验

E.强光照射试验于照度为5000±500lx的条件下放置10天

33.下列有关稳定性试验叙述中错误的是（　）

A.影响因素试验适用于原料药的考察，用三批原料药进行

B.加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行

C.原料药供试品应和药物制剂的供试品都应是一定规模生产的

D.加速试验与长期试验所用供试品的和包装材料及包装应与上市产品一致

E.研究药物稳定性，要准确灵敏分析药物降解产物和其他变化所生成的产物

34.提高药物制剂的稳定性，下面采用的方法不正确的是（　）

A.将维生素A制成微囊，可使稳定性提高

B.将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化

C.对扑热息痛采用粉末直接压片，提高其稳定性

D.将氯丙嗪、异丙嗪制成包衣片

E.将辅酶A做成注射用无菌粉末

35.下列关于药品稳定性的叙述正确的是（　）

A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关

B.药物的降解速度与离子强度无关

C.固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性

D.药物的降解速度与溶剂无关

E.一级反应的反应速度与反应物浓度无关

36.下列有关药物稳定性的叙述正确的是（　）

A.亚稳定型晶型属于热力学不稳定晶型，制剂中应避免使用

B.乳剂的分层是不可逆现象

C.为增加混悬液稳定性，加入能降低ζ-电位，使粒子絮凝程度增加的电解质

D.乳剂破裂后，加以振摇，能重新分散，恢复成原来状态的乳剂

E.凡给出质子或接受质子的物质的催化反应称特殊酸碱催化反应

37.对于温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存使用的，此类药物制剂加速试验的条件是（　）

A.温度25±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为6个月

B.温度25±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为3个月

C.温度30±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为6个月

D.温度30±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行，时间为3个月

E.温度25±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行，时间为6个月

二、B型题（配伍选择题）

[1～3]

A.氯化钠　

B.焦亚硫酸钠　

C.生育酚　

D.碳酸钠　

E.硫代硫酸钠

1.碱性药液可选用的抗氧剂是（　）

2.酸性药液可选用的抗氧剂是（　）

3.可用于油性药液的抗氧剂是（　）

[4～8]

A.脱羧　

B.异构化　

C.氧化　

D.聚合　

E.水解

4.维生素C降解的主要途径是（　）

5.乙酰水杨酸降解的主要途径是（　）

6.毛果芸香碱降解的主要途径是（　）

7.氨苄青霉素降解的主要途径是（　）

8.对氨基水杨酸钠降解的主要途径是（　）

[9～12]

A.高温试验　

B.高湿度试验　

C.强光照射试验

D.加速试验　

E.长期试验

9.供试品开口置适宜的洁净容器中，在温度60℃的条件下放置10天（　）

10.供试品开口置恒湿密闭容器中，在相对湿度90%±5%或75%±5%的条件下放置10天

（）

11.在温度40±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，供试品三批，按市售包装（　）

12.为制订药物有效期提供依据，在接近药品的实际贮存条件25±2℃下进行的试验（　）

[13～15]

A.Arrhenius方程　

B.Nernst方程　

C.Higuchi方程

D.双H方程　

E.Bronsted-Lowry方程

13.氧化还原反应的电位受pH值影响，可以通过什么方程来评价药物在何种pH值更不稳定（　）

14.用于药物稳定性研究的经典恒温法的理论依据是（　）

15.药物稳定性预测的主要理论依据（　）

三、X型题（多项选择题）

1.法定的稳定性试验包括（　　）

A.100℃煮沸试验　

B.4000r/min的离心试验　

C.影响因素试验

D.加速试验　

E.长期试验

2.法定的影响因素试验包括（　　）

A.高压试验　

B.高氧试验　

C.高温试验

D.高湿试验　

E.强光照射试验

3.一些对湿热不稳定的药物，可以采用的提高稳定性的措施包括（　　）

A.干法制粒压片　

B.粉末直接压片　

C.冻干法干燥

D.湿热灭菌　

E.湿法制粒压片

4.水中不稳定的药物可以考虑制成下列剂型（　　）

A.片剂　

B.干混悬剂　

C.糖浆剂　

D.胶囊剂　

E.凝胶剂

5.要避免金属离子的影响，可选用的螯合剂有（　　）

A.依地酸盐　B.枸橼酸　C.酒石酸

D.盐酸　E.二巯乙基甘氨酸

6.药物稳定性的影响因素包括（　　）

A.缓冲盐　

B.辅料　

C.光　

D.氧气　

E.温度

7.塑料包装材料容器存在的问题有（　　）

A.有透气性　

B.不稳定性　

C.有透湿性　

D.有吸着性　

E.有毒性

8.药物降解主要途径是氧化的有（　　）

A.芳胺类　

B.酚类　

C.烯醇类　

D.酯类　

E.吡唑酮类

9.制剂新药申请需进行哪些药物稳定性试验（　　）

A.长期试验　

B.加速试验　

C.经典恒温法试验

D.影响因素试验　

E.活化能估计法

10.用于原料新药申请需进行哪些药物稳定性试验（　　）

A.长期试验　

B.加速试验　

C.经典恒温法试验

D.影响因素试验　

E.活化能估计法

11.水解是药物降解主要途径的有（　　）

A.酰胺类　

B.芳胺类　

C.烯醇类　

D.噻嗪类　

E.酯类

12.关于药物水解反应的正确表述为（　　）

A.水解反应大部分符合一级动力学规律　

B.一级水解速度常数k=0.693/t0.9

C.水解反应速度与介质的pH有关　

D.酯类烯醇类药物易发生水解反应

E.水解反应与溶剂的极性无关

13.对于药物稳定性叙述错误的是（　　）

A.一些容易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加

B.在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，使药物的水解反应减少

C.须通过实验，正确选用表面活性剂，使药物稳定

D.聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解

E.滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快

14.下列关于加速试验叙述正确的是（　　）

A.为原料和制剂新药申报临床与生产提供必要的资料

B.原料药需要此项试验，制剂不需此项试验

C.供试品可以用一批原料进行试验

D.供试品按市售包装进行试验

E.在温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置3个月

15.水中不稳定的药物可以考虑制成的剂型有（　　）

A.颗粒剂　

B.注射用无菌粉末　

C.干混悬剂

D.胶囊剂　

E.水凝胶剂

16.影响固体药物氧化的因素有（　）

A.温度　

B.离子强度　

C.溶剂　

D.光线　

E.pH值

Ⅳ答案与解析

一、A型题

1.A　2.E　3.C　4.D　5.A　6.A　7.D　8.D　9.D　10.B

11.C　12.B　13.A　14.B　15.B　16.B　17.D　18.A　19.D　20.A

21.C　22.C　23.D　24.C　25.B　26.A　27.E　28.A　29.C　30.C

31.B　32.C　33.A　34.C　35.E　36.C　37.A

二、B型题

1.E　2.B　3.C　4.C　5.E　6.B　7.D　8.A　9.A　10.B

11.D　12.E　13.B　14.A　15.A

三、X型题

1.CDE　2.CDE　3.ABC　4.ABD　5.ABCE　6.ABCDE

7.ACD　8.ABCE　9.AB　10.ABD　11.AE　12.AC

13.ABE　14.AD　15.ACD　16.AD

解析

一、A型题

6.影响因素试验适用于原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行，影响因素试验不是制剂新药申报所必需。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。

12.本题考点是在什么情况下采用非水溶剂可解决水解问题。对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷（ZAZB）是否相同来决定。lgk= lgk∞-式中，k'——速度常数；k∞——溶剂ε=∞时的速度常数；ε——介电常数。此式表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响。k'是常数，式中ZAZB为离子或药物所带的电荷。因此，如果ZAZB同号，如OH-催化水解苯巴比妥阴离子，则ε　，1/ε　，lgk。因水的介电常数较大，故采用非水溶剂，介电常数降低，在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度，使药物稳定。相反，若ZAZB异号，如专属酸对带负电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。

17.原因是对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷（ZAZB）是否相同来决定。这种影响可用下式说明lgk=lgk0+1.02ZAZB式中，k——降解速度常数；k0——溶液无限稀（μ=0）时的速度常数；μ——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷。式中，ZAZB同号，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加。ZAZB异号，如药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低。如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响，故对于水解的药物关于离子强度影响叙述错误的是D，在制剂处方中，加入电解质或加入盐所带入的离子，对于药物的水解反应加大。