显像原理及在肺癌方面的应用

第四节　PET显像原理及在肺癌方面的应用

正电子发射型计算机断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)是利用某些放射性核素在衰变过程中产生的正电子湮没辐射和符合探测原理进行机体显像的计算机断层技术和装置。它是核医学领域最先进的医疗设备，代表了当前核医学影像技术的最高水平。PET和常规的单光子发射计算机断层(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)同属于发射计算机断层显像(ECT)，但是所用的放射性核素不同，显像的基本原理也有所不同，其仪器结构组成也有不同。PET技术是目前少数可以用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有无创伤性的特点。PET显像的最大优势，在于其可以从分子水平检测和识别活体内不同状态下，先于组织器官结构变化而发生的代谢改变。

PET是核医学发展的一个新的里程碑，在肿瘤核医学中成为越来越重要的角色，对肿瘤的定位、分期和治疗都有其他显像方式无法替代的意义。尤其是¹⁸F标记的脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)显像，已经在肿瘤核医学中得到广泛应用。新世纪出现的在PET基础上将CT与其有机地结合在一起的PET/CT，更是医学影像学的一次革命，代表了医学影像的一个发展方向，将进一步地推动医学的发展。

根据不完全统计，目前全世界已有300多台PET(含PET/CT)设备，美洲(美国、加拿大等)有近200台，欧洲70台左右，日本约30台，澳大利亚和其他地区(韩国、南非、沙特阿拉伯和我国台湾省等)近30台。我国大陆地区从1983年开始研制国产PET扫描仪，目前已发展到第3代，进入临床实用阶段。近年来，在双探头SPECT基础上加符合探测的技术引起了国内外医学界的很大兴趣。由于价格上的优势，能进行高能和低能两类核素的显像，更有在此基础上安装有低电流的CT进行图像融合，国内已有不少单位引进。PET/CT也已经在我国的济南、西安、天津、香港和台北等地安装使用，其他一些地区和单位也在积极筹备引进。可以预见，在未来几年内，随着国内PET及PET/CT的增加，必将有力地推动我国核医学事业的发展及相关医学学科，特别是肿瘤学的进步。

一、PET肿瘤显像原理和特点

PET在图像分辨率和对比度方面均较SPECT有显著提高和改进，其分辨率可达5 mm，应用¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F-FDG等正电子核素可稳定标记体内各种生物分子，从而可进行各种功能代谢显像。PET又被称作活体生物化学显像，可从分子水平揭示疾病发病机理和治疗效果。应用PET进行肿瘤研究，可定量测定肿瘤病灶局部血流、代谢和功能改变。应用正电子放射性核素直接标记抗肿瘤药物，还可了解抗肿瘤药物在体内分布和药代动力学状况。目前，临床PET肿瘤显像最常用显像剂是¹⁸F标记2-脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxy glucose，¹⁸F-FDG)。在无氧条件下，维持很高的糖酵解率是肿瘤细胞迅速生长的重要生化特性。¹⁸FFDG可作为葡萄糖类似物被组织摄取，经细胞内己糖激酶作用形成¹⁸F-FDG-6-磷酸后不再进一步代谢。测定滞留体内¹⁸F-FDG放射性活性即可了解相应部位糖摄取率或己糖激酶活性。PET显像另一重要特点是可有效地进行全身显像，可早期发现远部位隐匿转移病灶，这有助临床肿瘤分期和随访。应用¹¹C标记蛋氨酸、组氨酸、胸腺嘧啶脱氧核苷及¹⁸F-FDG标记雌激素类似物等都能灵敏反映肿瘤组织各种代谢和受体改变。临床一般采用半定量方法评价肿瘤组织葡萄糖代谢状况，包括肿瘤与正常组织放射性计数比值(T/N)及标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)。SUV=组织浓度(mCi/g)注射剂量(mCi)/体重(g)。

二、PET在肺癌方面的临床应用价值

应用¹⁸F-FDGPET显像可对人体多种脏器肿瘤进行代谢显像，通常肿瘤局部¹⁸F-FDG摄取量明显高于周围正常组织和良性病变。根据¹⁸F-FDG摄取量可确定肿瘤恶性程度和预后。临床FDG PET检查的目的:①鉴别肺内病变的存在及性质;②对已确诊肺癌患者进行准确临床分期，如纵隔淋巴结转移情况;③明确CT或骨扫描未发现的亚临床转移;④判断局部肿瘤对治疗的响应，指导治疗方案制订与修改;⑤肺癌局部复发的早期诊断，和肿瘤的再分期。

肺癌的FDG PET是美国国家卫生机构批准的第一个可由医疗保险公司支付费用的PET检查项目，足以证实其临床价值和价格—效益比是经过多方面研究而充分肯定的。根据国外统计，使用PET显像可以避免20%～40%的不必要的开胸手术。

(一)肺内局灶性病变或结节的鉴别

肺内肿物的检查方法包括胸部平片、CT、磁共振成像，有些放射影像学的征象如钙化、边缘光滑等可以提示肺内的实性结节可能为良性病变。而另外一些征象如肿块＞3 cm、缺乏钙化或密度较低、边缘不规则或呈分叶状等，则提示肺内的实性结节为恶性病变的可能性大。在发现病灶后随访的2年过程中，如放射影像学上病变的大小或征象无改变基本可以提示肺内实性结节为良性病变。但肺内实性结节病变性质的最后确诊，仍需依赖于创伤性的组织病理学检查结果如支气管镜、纵隔镜和CT引导下经皮肺穿刺活检。如果放射影像学的改变或征象考虑病变是良性的，仍需做穿刺活检予以确诊。

但是，有时单纯根据病变在影像学检查中表现的解剖形态特征，并不能做出正确诊断和正确治疗决策。根据美国1995年的统计，每年因诊断方面的失误，导致了不必要的开胸探查术达25 000例，开胸却无法切除肺癌高达30 000例。另外，当肿瘤合并其他病变，特别是在陈旧性病灶基础上发展起来的肿瘤，诊断难度很大。病灶的形态学特征有时并不能充分代表组织的生物学特征，如转移、复发、坏死等。PET检查可以提供病灶的代谢和生化信息，可以为临床提供更多的诊断与决策依据。

临床上，FDG PET检查常用于结节直径＜3 cm、穿刺活检有较大危险性、且临床表现或放射影像学的征象提示恶性程度较低的肺内实性结节的定性诊断。若病灶FDG摄取程度较低，可考虑是良性结节，只需行X线胸片定期随访。若病灶FDG摄取程度较高，可以考虑为恶性病变。尽管PET检查有假阳性结果，但多数临床经验指出，只要病灶有FDG的明显浓聚，从临床的角度看，就要考虑肺癌的可能性。

Nolop等报道了12例经组织学证实的肺癌FDG PET检查结果，所有肿瘤全部显示为阳性，肿瘤与非肿瘤FDG摄取比值均＞6∶1。但肿瘤的FDG摄取比值与恶性肿瘤的组织学分级无明显的相关性。美国20世纪90年代初的一项多中心研究证实，有85%～90%的肺内孤立性结节能够用FDG检查作出正确诊断。肺癌的SUV值均明显高于良性结节的SUV值(良性结节的SUV值非常低)。Gupta等也获得同样的结果，他们发现原发肺癌的FDG的摄取程度(SUV=5.63 ± 2.38)明显高于肺部的良性结节(SUV=0.56 ± 0.27)，两者差异十分显著(P＜0.001)。Paz等报道，根据病变的SUV值可将原发性肺癌与肺部的炎性病灶相鉴别，在5l例患肺内局灶性或孤立性病变中(有38例是实性肺内结节)，33例恶性病变的SUV值为6.5 ± 2.9，然而良性病变的SUV值为1.7 ±1.2，根据病变的SUV值，可以将大部分肺部的良恶性结节加以区别。

Patz等指出FDG PET判断肺内良恶性实性结节的特异性非常高。Cupta等认为，肺内0.6～3 cm大小的实性结节，当放射影像学的改变不确定或不典型时，FDG PET对区分实性结节良恶性质判断的准确性较高。在一组68例患者的研究中，FDG PET发现恶性病变的敏感性达到93%，特异性达到88%。

国内有学者应用¹⁸F-FDG PET对40例不同组织类型肺癌显像，¹⁸F-FDG摄取率在小细胞肺癌最高，其次为大细胞肺癌、肺腺癌和鳞癌，认为¹⁸FFDG摄取率与肺癌组织类型有较明显关系。

虽然FDG PET区分肺部良恶性结节的能力较高，但葡萄糖代谢增高却并非肿瘤特有的生物改变。有时，肺部良性疾病，特别是炎症或感染性病灶也会表现出很高的SUV值，例如，肺内的曲菌病、活动期结核、结节病等。因此，用半定量分析方法鉴别肺内的良恶性结节有一定的局限性。为克服这一问题，目前国际上倾向于改用其他示踪剂来解决。考虑到炎症组织多为不再具有分裂能力的成熟性终末细胞，可以考虑使用反映蛋白质合成、DNA合成的标记氨基酸或核昔酸做示踪剂。

Kubota等对FDG和蛋氨酸PET成像评价肺部结节的准确性进性了比较，发现二者的判断结果相似。蛋氨酸PET检查评价肺部结节良恶性的敏感性、特异性和准确性分别为93%、60%、79%，而FDG PET检查评价肺部结节良恶性的敏感性、特异性和准确性分别为83%、90%、86%。作者同时指出，由于PET扫描机固有分辨率的限制，直径在＜0.5 cm的肺部结节很难在PET检查中得到满意的显示。

PET在肺癌检查中的假阴性结果不多，主要见于生长速度缓慢的肿瘤，如支气管肺泡癌;或部分正在治疗期间，且对治疗有响应的肿瘤。另外，PET对于较小的肺部良恶性结节的鉴别或定性能力并不令人满意。这主要是因为小于PET空间分辨率的小病灶的放射性浓聚常被过低估计，而且小病灶受肺和胸部呼吸运动的影响相对较大之故。

Demura等应用¹⁸F-FDG PET全身显像和其他肿瘤核素显像方法比较，¹⁸F-FDG PET对肺癌原发病灶检查灵敏度、特异性和准确率分别为98%、78.6%和93.8%，诊断准确性比其他核素显像方法高。¹⁸F-FDG PET检查和²⁰¹Tl SPECT比较，PET在空间分辨率和放射性测定敏感性方面均有显著提高。PET和SPECT图像重建后空间分辨率分别为7 mm和17 mm，放射性测定敏感性分别为82.8 cpm/MBq和4.8 cpm/MBq，同时PET图像对比度明显好于SPECT，PET图像T/N是SPECT 3～4倍。对直径＜2 cm肺部肿物诊断灵敏度，¹⁸F-FDG PET检查较²⁰¹Tl SPECT有显著改进，分别为83.7%和57.1%以下。

(二)纵隔淋巴结转移

纵隔淋巴结转移的准确判定是选择肺癌治疗方法的基础，对早期的NSCLC手术切除是最好的选择，即使患者有同侧纵隔的淋巴结转移(N²期)仍有可能手术切除。但当患者有对侧纵隔的淋巴结转移(N³期)时，一般不再主张手术治疗。CT和MRI在确定纵隔淋巴结有无转移方面有一定的局限性，CT和MRI仅能根据形态学的改变，如纵隔淋巴结的大小(＞1 cm)和形状来确定淋巴结有无转移。事实上，手术切除的病理标本证实正常大小的淋巴结也可以有肿瘤的转移，反之，一些增大的淋巴结却可能是淋巴结反应性增生，或其他非肿瘤性改变。CT诊断NSCLC纵隔淋巴结有无转移的敏感性和特异性分别是60%和70%，也就是说，30%～40%的患者被误认为纵隔淋巴结有转移但事实上却没有转移，而另外30%～40%纵隔淋巴结有转移的患者会被漏诊。

相比之下，利用淋巴结部位FDG摄取的程度对纵隔淋巴结进行分期，PET较CT更加准确。密西根大学早期的临床结果显示，在23例经手术病理证实病例中，PET对肿瘤临床分期的准确性达到82%，而同组病例的CT为52%(P＜0.05)。值得注意的是，无论是PET还是CT在肿瘤临床分期的准确性方面均未达到理想的程度。PET常用来发现纵隔内正常大小淋巴结的转移状况和排除纵隔内增大而没有肿瘤转移的淋巴结。Heidelberg发现，FDG PET在评价肺癌纵隔内淋巴结的转移状况方面有很高的准确性，定量分析有助于FDG PET评价的准确性。当纵隔内淋巴结较小时，受放射性计数率的影响，PET可能会低估淋巴结内FDG的摄取程度。

近期的研究也证明，对NSCLC纵隔淋巴结转移的判断与分期上，FDG PET明显优于CT。在一组47例病例的研究中，FDG PET对N分期判断的正确率为96%，而CT对N分期判断的正确率是47%;FDG PET对N²或N³病变的敏感性是89%，而CT对N²或N³病变的敏感性是57%。国内外的经验均证实，通过加作PET检查，可以改变20%～40%肺癌患者的临床分期，从而为临床正确决策奠定了基础。

虽然，FDG PET对NSCLC纵隔淋巴结转移的判断与分期上明显优于CT，但在解剖定位上却有明显不足。此外，FDG PET不能发现显微镜下所见微小的转移灶或很小的淋巴结内转移。目前，对NSCLC准确分期的最好方法，是结合FDG PET和CT结果进行综合分析、判断。最好能同时作穿透扫描和发射扫描以便衰减校正，特别是对主肺动脉窗内和主动脉旁的淋巴结转移的判断很有必要。PET和CT图像的融合还对转移的淋巴结的精确定位有帮助。

国外一些学者应用¹¹C蛋氨酸对41例原发性肺癌术前进行PET显像，发现转移淋巴结和末转移淋巴结¹¹C蛋氨酸摄取率有显著差异。和X-CT检查比较，对转移淋巴结阳性断定值、阴性断定值、诊断灵敏度、特异性和准确率分别为(PET/CT)79.5%、57.6%、94.3%、81.7%、86.1%、52.8%、91.1%、84.4%和89.7%、75.4%。由于¹¹C-蛋氨酸PET检查具有很高阴性断定值，对CT检查为淋巴结肿大，而¹¹C蛋氨酸摄取阴性者可排除转移可能。有研究比较¹¹C胆碱和¹⁸F-FDG对肺癌纵隔淋巴结转移诊断能力，对29例NSCLC进行PET显像，结果¹¹C胆碱PET显像对纵隔淋巴结转移诊断灵敏度达100%。

(三)胸外或远处转移的诊断

全身¹⁸F-FDG PET显像能有效地发现胸外转移。PET显像准确地发现了96%的NSCLC患者的远处转移，改变了部分患者的转移分期。PET鉴别肾上腺良性肿块和肺癌转移灶的灵敏度为100%。对NSCLC而言，尽管根治性外科手术治疗有可能达到治愈，但患者接受根治性外科手术后的5年存活率仍然较低(20%～40%)。其主要的原因之一是术前不能够及时、准确发现胸外或远处转移病变，从而低估了肿瘤的临床分期。NSCLC远处转移最常见的部位是肝脏、肾上腺、骨骼和脑。尽管NSCLC远处转移的发生率较高，但目前为止，术前核素骨显像、头颅和腹部CT或MRI检查并未列入常规检查。事实上，核素骨显像、头颅和腹部CT或MRI检查得到的真阳性结果的比例仍然较低。应用^99mTc-MDP进行全身骨扫描，对诊断骨转移有很高敏感性，但特异性较低。任何骨的创伤变性和炎症病变都可引起放射性摄取增高。近来各种生物和磷酸制剂应用，使骨扫描诊断骨转移特异性进一步降低。应用¹⁸FFDG PET全身显像方法可替代骨扫描对肺癌骨转移患者进行诊断。

全身FDG PET检查可以常规用于寻找NSCLC的远处转移病变，能够准确发现一些未被发现、但确实存在的转移病灶。在PET与常规影像学检查结果对比研究中，69例NSCLC根据常规影像学检查结果分期为N⁰/N¹期，经FDG PET检查后，其中6例(9%)改分期为M¹期;25例分期为N²期的病例，其中7例(28%)有远处转移;6例N³期回的病例全部都有胸外转移病变，所有病例的PET成像无假阳性结果。另一组资料也显示，在99例NSCLC病例中，PET在11例中发现了新的远处转移病变，说明FDG PET在发现NSCLC胸外转移病变的敏感性和特异性方面优于CT。Lewis报道在NSCLC中，约18%的病例经FDG PET检查后重新分期，由手术治疗更改为非手术治疗。当然，也有报道认为FDG PET在10%～20%的NSCLC病例中，过分估计了胸外转移病变的分期。

(四)肺癌治疗效果和复发的监测

FDG PET在肺癌患者经手术或放射治疗后，鉴别局部治疗后改变与肿瘤的复发也非常有效。与单纯结构显像技术以肿瘤大小改变为判断依据不同，PET通过肿瘤组织对示踪剂的摄取变化反映细胞在治疗后生物学行为的改变，直接代表肿瘤细胞的生物活性。因此，治疗后示踪剂摄取下降说明治疗有效，摄取不变或升高说明无效或恶化，临床证实这一方法的判断正确率很高。而且，治疗响应在治疗后很短时间内(3～14 d)便可以表达出来，无疑对临床早期判断治疗效果，必要时调整治疗方案有重要的参考作用。不过，有报道认为，在治疗后，由于炎症反应可有一过性¹⁸FFDG摄取增加，因此建议在治疗2周内判断应谨慎。考虑这一因素，¹¹C标记的氨基酸或核着酸的检测可靠性高于¹⁸F-FDG。

¹⁸F-FDG PET检查还可用于肿瘤坏死和复发的鉴别诊断。肿瘤放疗和术后因水肿引起的解剖结构改变，使CT、MRI确定肿瘤残留和复发比较困难，PET代谢显像不受水肿形态结构改变的影响，根据代谢水平可有效确定残留或复发肿瘤病灶。尽管PET糖代谢显像并非肿瘤特异显像方法，炎症和高糖血症都可影响诊断的特异性和敏感性。随着新的肿瘤显像剂的开发应用和PET显像技术的不断完善，PET在临床肿瘤的应用将日显重要，并将成为肿瘤核医学重要的发展方向。