肿瘤内科学总论

第三节　肿瘤内科学总论

内科肿瘤学（Medical Oncology）是一门正在迅速发展中的学科。其主要任务是应用药物、内分泌、生物和基因治疗为肿瘤病人服务。在过去半个世纪，肿瘤内科治疗已经建立了一些重要的生物学和药理学概念，包括肿瘤负荷的大小、细胞的异质性、耐药、给药方法和剂量强度、宿主因素等对疗效的影响；以及综合应用化疗、内分泌治疗或生物治疗等所取得的成功。这些概念可以作为进一步深入理解主要影响肿瘤细胞增殖的内科治疗机制的基础。而肿瘤研究的各个领域所取得的进展如肿瘤生物学，新抗肿瘤药物和新机制、化学预防、单克隆抗体、分子生物学研究等都必然会进一步促进内科治疗的进展。当前，在多数常见肿瘤的综合治疗中内科治疗已经是不可或缺的重要手段之一。而临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，必然会进一步提高疗效，给病人带来较大的裨益。

一、内科治疗的历史回顾

无论是东方还是西方，几千年前即有应用药物治疗“肿瘤”的历史记载。但近代肿瘤内科治疗的开端是20世纪40年代Farber应用抗叶酸制剂和Gilman等应用烷化剂获得成功，被认为是近代肿瘤化疗的第一个里程碑。这时发展的新药大多是随机筛选通过动物移植性肿瘤寻找的。直到1957年根据一定设想，Arnold合成了环磷酰胺，Duschinsky合成了5-氟脲嘧啶，并在临床上取得相当成功，对有些实体瘤也有一定疗效。肿瘤化疗受到更广泛的重视。这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因此被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。70年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应证更广，疗效也有进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。所以，人们不再把内科治疗只当是姑息性治疗手段，而是追求根治。虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者，但化疗根治的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。

近几年来由于作用机制新颖的几种抗癌药进入临床，最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉类和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物。同时，由于多药耐药基因的发现，生物和基因治疗在临床上取得一定成功，使得肿瘤内科治疗更为丰富多彩，成为学术界最活跃的一个研究领域。而更重要的是，人们对影响疗效的内在因素-肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入；辅助治疗如造血因子的输注和解决化疗引起的严重呕吐的成功；对化疗的剂量强度的掌握，化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验，使得治疗更为合理。进入新世纪以来，根据肿瘤的基因、受体和激酶而发展的靶向治疗使得疗效较大幅度提高而且更为个体化。这无疑是新世纪内科肿瘤学发展的重要方向（见表5.1）。

表5.1　近代肿瘤内科治疗的重要里程碑

我国现代肿瘤内科治疗已经始于20世纪50年代。我们首先研制的是放线菌素K，以后合成了几种烷化剂，如N—甲酰溶肉瘤素、消瘤芥、甲氧芳芥、甘磷酰芥等，对常见肿瘤均有一定疗效。60年代以后从我国土壤中陆续分离提取到更生霉素、平阳霉素、博安霉素等。在此同时从植物中提取有效成分也取得成功，包括长春碱类（长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞宾等）、喜树碱类（喜树碱、羟基喜树碱）、榄香烯、由苡米仁中提取的康莱特、猪苓多糖、仙灵多糖、黄芪多糖和人参皂甙等。从中药青黛中提取的有些成分对慢性白血病有效，以后又半合成了疗效进一步提高。从植物三尖杉中提取的三尖杉酯碱和高三尖杉碱对急性非淋巴细胞白血病有突出疗效，目前在国际上作为三线药物应用。应用维甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国临床肿瘤学家的创举，目前已经得到国际上承认并广泛应用。我国应用中药复方作为辅助治疗具有一定现实意义，也经国际同行广泛验证。近年来我国在研制具有自主知识产权的新药也有一些成绩，例如肿瘤新生血管抑制剂Endostatin目前已经进入Ⅲ期临床研究，人参皂甙Rg3也已完成Ⅱ2期双盲对比研究。

近几年来很多国际创新药物在我国开展符合GCP的多中心临床研究，例如来曲唑和三苯氧胺的多中心双盲对比（025）研究，依西美坦和三苯氧胺对比研究，曲洛昔芬治疗晚期乳腺癌的研究，IRESSA的INTEREST、曲妥珠单抗的HERA研究，等等。

从20世纪60年代开始我国制药行业在常用抗肿瘤药物的仿制方面做了大量工作。大多数国际常用的药物我们均能自己生产。我国的基本药品抗肿瘤药物部分为WHO规定的两倍，已经和发达国家相近。

二、内科治疗的水平

如前所述，目前人们已经不再把内科治疗看成是只能起姑息性作用的一种手段，而是正在从姑息向根治过渡。使用适当，有近20种肿瘤治愈率可得提高。内科治疗在一些肿瘤的综合治疗中占相当重要的地位。如表5.2所示。

表5.2　肿瘤内科治疗的水平

目前能够通过内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率在30%以上）有：淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤和急性白血病等；术后应用能在一定程度上提高治愈率的肿瘤有：乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和软组织肉瘤；可以明显延长生存期（治愈率在30%以下）的晚期肿瘤有：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、头颈部癌等；有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的有：肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等。

所以，在常见临床肿瘤的综合治疗中内科治疗一点地位都没有的已经很少了。随着研究的不断进展，新药和新疗法的不断涌现，人们有理由相信内科治疗已经和手术治疗、放射治疗并列，成为防治肿瘤的三个主要手段之一。内科治疗在综合治疗中的地位越来越重要。

三、内科治疗的原则

（一）综合治疗

内科治疗首先应遵循整个综合治疗的计划，有计划地、合理地在特定的阶段进行。对于早期病例，在手术治疗后辅以药物或免疫治疗，也已有了一些比较重要的成果。肿瘤治疗目前已进入综合治疗的时代。医生的任务是如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效、治愈更多病人。

内科治疗着眼于全身，通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。待到比较局限的时候，应适当采用手术或放疗以进一步消灭残存的肿瘤，并积极扶正以争取治愈。近40年来，人们越来越明确综合应用一种以上治疗手段可以提高对常见实体瘤的疗效。最先证明综合治疗重要性的例子是儿童肿瘤。通过应用联合化疗、手术切除和局部放疗可以提高肾母细胞瘤、尤文氏瘤和神经母细胞瘤的治愈率。对于成人的恶性肿瘤，综合治疗的发展相对较晚，但综合治疗的概念已经确立。最好的例子是临床局限的乳腺癌在适当的局部治疗后再给予内科治疗的重要性。多年来人们知道手术切除乳腺可以治愈乳腺癌；但同时也十分清楚尽管已将可见的肿瘤切除，很多病人仍死于手术时已经存在的微小转移灶。在适当的局部切除或放射后应用内科治疗，包括细胞毒性化疗、内分泌治疗或化疗加内分泌治疗，可以提高这些病人的治愈率。辅助治疗在大肠癌、卵巢癌和淋巴瘤也已证明能够提高治愈率。

1.内科治疗在肿瘤综合治疗中可以发挥作用

（1）术后应用内科治疗消灭可能存在的微小转移灶，提高外科治疗的治愈率。一般称为辅助化疗（adjuvant chcmotherapy）；

（2）术前化疗（primary chcmotherapy），也有人称为新辅助化疗（neo-adjuvant chcmotherapy），目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。目前正在研究的很多，比较成功的有卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肛门癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；

（3）原来不能手术和本来不宜手术的病人，在化疗后变为可以手术。随着非手术治疗的发展，肿瘤外科治疗肿瘤的基本原则已经在一些肿瘤动摇。也就是说不能完全切净的也可手术，而将残存的肿瘤留给放疗或化疗。比较重要的是卵巢癌和睾丸肿瘤。

（4）多发或已经广泛播散病人，应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。这些病人在化疗期间和化疗后一般应配合适当的生物治疗，提高病人的免疫功能使疗效更为巩固。这方面已经有一些例子，如非霍奇金淋巴瘤，晚期胃癌和乳腺癌等；

（5）生物治疗加化疗，BRM加化疗可以提高远期生存率的资料已经不少。其中包括干扰素和CHOP治疗淋巴瘤，香菇多糖加化疗治疗晚期胃癌及应用扶正中药和放射治疗子宫颈癌和乳腺癌等。

（6）靶向治疗加化疗，靶向治疗配合化疗被认为是近年来一大突破。例如针对肿瘤细胞核内Her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体曲妥珠单抗，在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性，从而提高有效率。而且进入了乳腺癌的早期辅助治疗使有Her-2过度表达的高危病人复发率明显下降。大肠癌、淋巴瘤、肾癌和肺癌的靶向治疗都取得良好结果。

2.考虑细胞增殖动力学

多年来运用肿瘤细胞增殖动力学的知识，结合对各种药物作用机制的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论基础。细胞群中一般只有部分处于增殖周期。增殖周期中又可分为合成前期（G1）、DNA合成期（S）、合成后期（G2）和有丝分裂期（M）。直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个周期中的细胞均有杀伤作用。人们把这类药物称为周期非特异性药物（CCNSC），而把只对某一时期的药物称之为周期特异性药（CCSC），如抗代谢药主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题之一。

联合化疗中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用CCNSC与CCSC药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。药物数量目前一般多主张3～4个药最好，太多了并不一定能提高疗效。

3.肿瘤负荷与肿瘤细胞的异质性

化疗药物对于治疗细胞的杀伤属于一级动力学，即在一定时间内一定浓度的药物能杀伤应为一定比例的细胞。能否达到根治取决于肿瘤对药物的敏感程度、药物的剂量强度、给药的周期和开始时肿瘤的负荷。所以，化疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤的负荷。这一概念已经部分应用于辅助化疗，人们试图用手术或放疗将肿瘤负荷或所有肉眼可见的肿瘤祛除或破坏，通过化疗消灭残存的微量肿瘤细胞。

影响所有临床肿瘤内科治疗效果的一个重要因素是临床肿瘤遗传的异质性。虽然大部肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。由于遗传的异质性使得蛋白质的表达差异很大，首次化疗敏感的细胞以后会产生变异。这样，对于每个病人的疗效很难预见；一些病人原来敏感但治疗后出现耐药克隆导致无效。联合化疗通过应用不同作用机制的抗肿瘤药至少可以克服一些由于遗传决定的不敏感细胞。在内科治疗前祛除巨块不但能减少总的肿瘤负荷，也会降低耐药细胞的比例。

4.克服耐药

在细胞增殖过程中有一定突变几率，导致抗药细胞的产生。倍增的次数越多，产生抗药细胞的几率越多。研究表明有些肿瘤细胞在化疗开始时即有抗药性，称为天然抗药性；另一些则是开始时对化疗敏感，以后逐渐产生抗药性，即我们这里所说的获得性抗药性。一般认为抗药的发生有以下机制：①药物运转或摄取机制发生改变；②药物分解酶活性或数量增高；③靶酶质或量改变；④修复机制变异；⑤药物活化异常；⑥受体减少或被封闭；⑦代谢途径变异细胞保护性基因产物的过度表达或变异影响肿瘤细胞对于抗肿瘤药的敏感性；⑧改变肿瘤氧化作用或血液供应可以影响药物对肿瘤的直接作用或药物达到肿瘤细胞；⑨能够明显影响药物达到肿瘤细胞的宿主正常组织方面的因素，如肾脏和肝脏药物代谢的改变或造血组织对抗肿瘤药物的耐受性等。

一种近十余年才被阐明的抗药性是：一旦肿瘤细胞对某一药物抗药时，对其他一些结构不同，作用机制也不同的药物也具有抗药性，即多药耐药（MDR）现象。目前已知和MDR有关的药物是抗肿瘤抗生素如阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素等；植物药如长春花碱、鬼臼碱、紫杉类等；其他如顺铂和美法兰等。研究发现这和多药耐药基因（mdr-1，mdrp）及由它们调控的P-糖蛋白有关。p-gp实际上是一种跨膜蛋白，能够通过ATP将药物从细胞内泵出。

实验研究已发现很多可以改善耐药的药物，比较重要的有：①抑制p-gp泵出作用的药物如异搏定、利血平、酚噻嗪和环孢素-A等；②肿瘤坏死因子、免疫毒素、反义寡核苷酸和抗p-gp抗体等。但临床上取得成功的还不多。

开发新作用机制的药物在一定程度上可以克服耐药，这包括近年开发的一大批化疗药物和生物靶向药物等。采用新的非交叉耐药化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效，也是目前较为现实的方法。其他关于耐药理论的应用，如将MDR-1转染到骨髓细胞，也可在一定程度上保护骨髓造血功能。

5.根治的概念

肿瘤化疗正在从姑息性治疗向根治过渡。虽然目前除非洲儿童淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤、绒癌和淋巴瘤以外，单用化疗能够根治的肿瘤不多，但根治的概念十分重要。在制定化疗计划和方案时，应区别治疗的目的是根治还是姑息。不言而喻，如果以姑息为目的是制定治疗具体方案时不应给病人带来很大风险和痛苦，必须衡量治疗可能导致的得失。但在根治治疗即应最大限度地消灭肿瘤细胞，并采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈。

近年来诱导缓解→扶正治疗→巩固治疗→扶正治疗的治疗模式或程序已广泛用于实体瘤的治疗。是最大限度杀灭肿瘤细胞降低肿瘤负荷以后，有一个修整扶正的阶段使病人的免疫功能和骨髓功能得到恢复有利于病情的巩固，以后采取巩固治疗使肿瘤细胞数目降到106以下，可为机体正常或强化了的免疫细胞消灭，从而达到治愈。

6.剂量强度

从一级动力学角度来考虑，或在临床上很多抗肿瘤药物都有剂量-疗效关系，如果剂量提高则疗效很可能也会有提高。相当多的临床前数据和临床经验支持一种假说：在肿瘤化疗中给予最大耐受剂量甚至超致死量的药物可以达到最大疗效。剂量强度（dose intensity，DI）的概念，是指每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m²/wk），而不计较给药途径。相对剂量强度（RDI）是和标准剂量之比。

剂量强度的基础是剂量-反应曲线为线性关系，这样剂量愈高疗效也愈大。在临床上这种线性关系只见于淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。这也是临床上应用高剂量化疗的基础。目前骨髓和造血干细胞移植、预防性造血因子的应用及获得成功也充分说明DI在提高肿瘤化疗疗效上的重要意义。通过造血干细胞的支持，高剂量化疗使上述肿瘤的预后正在进一步改观。最明显的例子是应用高剂量化疗治疗急性白血病和淋巴瘤取得成功，并且可以通过异基因或自体骨髓移植以防止或减少由于延长骨髓抑制导致的并发症。由于开展高剂量化疗，有可能使对化疗抗拒的血液系统肿瘤和甚至某些上皮肿瘤缩小和长期无病生存。

7.给药途径

影响药物局部有效浓度的因素很多。其中重要的因素是肿瘤的体积。大块肿瘤常常有些区域血供不佳，因此通过血液到达这些部位的药物浓度也低。这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在部位解决。例如在肝脏解毒的药物可以通过肝动脉注射到肝和肝肿瘤，而到达身体其余部位的药物很少。在氟脲嘧啶衍生物中氟脲嘧啶和氟脲嘧啶脱氧核苷属于原形药物，从药理学角度适于肝动脉滴注。同样，有的药物适于直接腹腔注射（顺铂）或直接膀胱注射（丝裂霉素），在肿瘤所在的局部药物浓度达到相当高的水平，而全身药物浓度很低。虽然目前对于以上区域性给药能否达到根治有待进一步研究，从药理学角度来看优点是肯定的。

对于给药途径的另一个需考虑的问题是肿瘤的掩蔽所。从药理学角度身体的有些部位肿瘤可以生长，但抗肿瘤药不能到达。在临床上，血脑屏障和血睾丸屏障就是范例。血组织屏障是由血管内皮细胞和基底细胞膜组成的。血脑屏障使大分子的化学药物和生物制剂不能穿透脑实质和脑膜。但是肿瘤能够侵犯血脑屏障进入脑实质或脑脊髓膜腔。这可以解释有的肿瘤例如急性淋巴细胞白血病或小细胞肺癌化疗后全身肿瘤达到完全缓解，而中枢神经系统复发。

8.注意给药方法、间隔合理用药

CCNSC对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞；CCSC一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。CCNSC的剂量反应曲线接近直线，在体内能够耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量而提高；在浓度（C）和时间（T）的关系中C是主要因素。而CCSC则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量是类似于直线，达到一定剂量后不再升高出现平坡。相对来说，在影响疗效的因素中T是主要的。这样，一般来说为了发挥化疗药物的最大效用，CCNSC应静脉或动脉内一次推注；而CCSC则应缓慢滴注、肌注或口服为宜。

很多药物在开始时并不是按这些原则给药的。但通过实践，根据病人的耐受和疗效逐渐调整到目前的常规方法。例如早期环磷酰胺是每周3次每次200mg，后来实验和临床研究改为每周一次；有效的CCSC药物如长春花碱（VLB）和氟脲嘧啶长时间滴注疗效明显提高。紫杉类最初均推荐每3周用药一次，通过实践无论欧美和我国均在观察每周给药一次的疗效和耐受性可能优于3周一次的方案；而喜树碱衍生物则有原来的每周给药一次或二次，改为连续给药几日每3周一次。联合化疗用药的次序和间隔是当前研究的重要课题之一。例如甲氨蝶呤滴注6小时后再进行氟脲嘧啶滴注疗效最好而且毒性减低；卡铂和健择以卡铂给药4小时后再给予健择的疗效最好；顺铂与健择联合用药，如将健择在第1、第8天给药，将顺铂放在第8天，不良反应会有减轻等。

9.给药个体化

肿瘤内科治疗的成功很明显与一些宿主因素相关，其中包括营养状态、活动能力、重要器官的综合功能等。这些因素对于化疗能够成功的影响是显而易见的。例如，具体病人对一个药物毒性的耐受能力和承受这一药物毒性的器官功能相关。如果对于药物代谢或排泄必要的器官功能受损伤，毒性会相应增大。叶酸拮抗剂甲氨蝶呤通过肾排泄，甲氨蝶呤的毒性在肾功能不正常的病人比肾功能正常的病人有相当程度的增高。这是直接由于甲氨胺蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。对于需要治疗但脏器功能不正常的病人，提高对于具体抗肿瘤药的药物动力学方面和对于代谢和排泄途径的知识水平，有助于粗略调整剂量。

很多报道说明病人的活动功能状况对预后的影响很大。活动功能状态反应了整体器官功能的综合情况。在活动功能状态不好的病人各种治疗的毒性都较明显，即使是治疗剂量和支持治疗都很适当，他们的生存时间也较短。

多年来由于病人的机体状况不同、肿瘤的不均一性、个别对待是临床治疗的基本原则之一。化疗的剂量主要靠医生的经验，参考病人的肿瘤负荷、骨髓和肝肾功能决定。最近已有人根据药物代谢曲线的曲线下面积（AUC）具体计算病人的合适剂量，从而达到MTD取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。

（二）抗肿瘤药物的近期和远期不良反应

所有细胞毒类抗肿瘤药物都应当视为有毒药物，必须谨慎、合理应用，因为药物本身可能引起严重不良反应。医生必须对这些药物有较深的了解，包括药代动力学特点，药物之间的相互作用，是否有器官特异性毒性，预防和谨慎观察过敏反应。合理用药是相对的，要不断学习不断提高业务水平，才能胜任临床工作。并根据循证医学、规范化和个体化的原则减少失误，使病人获益。

1.抗肿瘤药注意事项

（1）治疗前所有病人必须有明确的诊断，一般应当有病理或细胞学诊断。多数抗肿瘤药物均有一定毒性，所以不能作“诊断性治疗”或安慰剂，以免给病人带来不必要的损失；

（2）病人需要一般状况较好，血象和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。

2.抗肿瘤药物的不良反应（见表5.3、表5.4、表5.5）

（1）急性和亚急性不良反应：指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻；对血液学、肝肾功能的毒性及手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等。

（2）长期不良反应：指在停药后甚至停药后多年出现的不良反应，包括神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、内分泌失调、畸胎等。并且根据严重的情况分为1、2、3、4度。1度是指轻微反应，2度是中度反应，3度为严重反应，4度是可以致命的严重不良反应。WHO和美国NCI对各系统的不良反应分度均有明确的规定。不言而喻，在治疗实施过程中1、2度是允许的，3度是应当避免的、应当调整剂量，出现4度不良反应需要立即停药并进行处理、急救。

表5.3　常用抗癌药的立即毒性和近期毒性

表5.4　常用抗癌药的近期毒性

表5.5　常用抗癌药物的远期毒性

（三）化疗的辅助治疗

化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。化疗的诸多不良反应使得研究者开发出多种特异性的药物来减轻或消除某些特定的不良反应。理想的化疗辅助用药应该可以预防各种不良反应，同时对药物的抗肿瘤作用不产生任何影响，而且使用方便，费用低廉。但是，大多数化疗辅助性药物的作用范围都相对较小，仅能作用于不良反应某一特定的方面。尽管如此，化疗辅助药物的发展对提高化疗疗效及减少不良反应作出了巨大的贡献。

1.重组人粒细胞集落刺激因子

目前临床应用的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）已被70多个国家批准用于治疗肿瘤化放疗导致的中性粒细胞减少症、骨髓移植后的造血功能抑制、严重的慢性粒细胞减少症、急性白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和外周血干细胞动员。由于rhG-CSF的应用，有效地预防和治疗了化疗导致的中性粒细胞减少症，减轻了化疗后粒细胞减少的严重程度，缩短了化疗后粒细胞减少的持续时间，使粒细胞减少得以快速恢复，使化疗可以按计划如期进行，降低了由于粒细胞减少引起的感染等并发症的发生几率，从而提高了化疗的安全性，使患者可以接受足量化疗。

2.重组人白细胞介素-11

白细胞介素-11（IL-11）是一种多效性的造血生长因子，可刺激多种造血祖细胞的分化增殖。IL-11单独应用可诱导巨核细胞的分化并增加体积，促进早期祖细胞的分化。用于预防非血液系统恶性肿瘤化疗所致的重度血小板减少症，降低化疗导致的重度血小板减少的发生率，减少血小板成份输血的次数，主要毒副反应是外周水肿、呼吸困难和结膜充血。

3.重组人促红细胞生成素

贫血是肿瘤患者最常见的并发症，化疗引起的贫血是在不知不觉中发生的迟发性并发症。直到20世纪90年代，伴有症状的肿瘤性贫血，红细胞输注一直是唯一有确切疗效的治疗方法，但会增加各种感染的风险。重组人促红细胞生成素（EPO）最初用于治疗慢性肾衰引起的贫血，此后，人们探讨EPO代替红细胞输注治疗肿瘤患者贫血的可能性。ASCO和美国血液学会（ASH）提出了基于循证医学的EPO临床应用指导原则，对Hb≤100g/L的化疗相关贫血患者，推荐将EPO作为使用的选择，红细胞输注仍然是可供选择的治疗方法；Hb为（100～120）g/L的患者，应根据临床情况决定是立即应用EPO或是等到Hb≤100g/L时再开始应用。

4.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂

化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症，如脱水、电解质紊乱等。恶心、呕吐还可显著影响患者的生活质量，严重的恶心、呕吐会导致患者拒绝接受进一步化疗。

已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、阿扎司琼等。多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。

5.氨磷汀

氨磷汀（Amifostine，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，20世纪50年代由美国军人筛选出来，用作核辐射的保护剂。它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。

临床用于减轻化疗导致的肾毒性和血液学毒性。

6.双磷酸盐

恶性肿瘤常伴有骨质丢失，如多发性骨髓瘤、晚期肿瘤的骨转移，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。

双磷酸盐与骨有高度亲和力，它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他相关事件。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。

第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠、氯屈膦酸钠，第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠，大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第三代双膦酸盐类药物伊班磷酸盐、唑来磷酸，能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。

双磷酸盐的应用目前还不能完全代替癌痛的标准治疗——止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有控制作用，对全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。

7.美斯那（Mesna）

烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）对多种恶性肿瘤有效，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也相应增高。Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。

8.亚叶酸钙（CF）

CF（N5-甲酰亚叶酸）是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。其临床应用包括以下方面。

CF与5-氟脲嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的疗效。临床上，5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现，在晚期大肠癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异（11%和23%，P＜0.001）。

大剂量氨甲蝶呤（MTX）的解救治疗。氨甲蝶呤与叶酸的结构相似，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效拮抗MTX的作用。因此外源性给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。