放疗的计划设计与优化

第二节　放疗的计划设计与优化

一、计划设计

在整个放疗过程中，放疗计划设计和优化是非常重要的一环，它是衔接医生处方和技师治疗的关键。随着现代治疗的复杂化，治疗计划的制订与优化正受到越来越多的关注。

放疗的计划设计定义是确定一个治疗方案的全过程。随着人们对计划设计及执行过程的深入理解，其内涵扩大为确定一治疗方案，并对其不断量化和优化的过程，它包括3方面:①CT、MRI、DSA、PET等图像的输入和处理；②靶区及重要器官的勾画，并给定预期剂量要求；③计划的确认及计划执行过程中精度检查与误差分析等。远距离外照射作为主要治疗方式，它的计划设计与优化在腹盆部肿瘤放疗中具有很重要的地位。通常，需要进行外照射的腹盆部肿瘤患者在特定体位获得治疗图像，并传输到治疗计划系统后，主管医生勾画出靶区和正常组织，预计并确定靶区的治疗剂量以及周围正常组织尤其是重要器官的最大允许剂量，并和物理师一起，进行计划设计和计划优化。

（一）外照射计划设计中的射野设计

射野设计是计划设计中的最重要一环，它既体现主管医生对具体患者的要求，又要考虑治疗过程中治疗体位的可实现性和重复性，还要考虑机器条件的限制。因此设计者需要同时考虑临床和物理技术两方面的要求。腹部肿瘤常采用以下几种射野设计方法。

1.两野对穿照射　对于中位病变，常采用两野对穿照射。其特点是当两野权重相等时，可以在靶区上下左右得到对称的剂量分布，其剂量分布以靶区为中心对称，靶区内射野轴纵向的剂量分布比横向的要好，故要将射野适当扩大，以使靶区剂量较为均匀。使用两野照射时，射线能量的选择也是比较重要的。对于腹盆部肿瘤，常采用深度为10cm处、百分深度剂量＞75%能量的射野。

2.四野箱式照射　将两对对穿野正交就形成四野对穿照射，又称为箱式照射。常用于盆腔肿瘤照射，它保留了对穿照射剂量分布均匀的特点，同时，每对对穿野的侧向剂量得到补偿，剂量分布呈方形分布，射野大小可取计划靶区大小。

3.三野照射　三野照射常用于以下情况:①靶区位于体位中心而不能采用两野照射；②两野对穿照射不能得到较高的照射能量，射野间距比较大；③靶区附近有重要器官而不能使用四野照射技术时常采用图3－1（见插页）所示的三野加楔形板照射方式。它对腹部肿瘤如胰腺、腹膜后病变等应用得最多。通过微调射野权重、射野交角，可以得到很好的剂量分布。

4.多野交角照射　当肿瘤体积较小时，为了更好地保护正常组织，还经常使用五野、六野等多野交角照射。这样的好处是靶区剂量分布比较均匀，正常组织受到的最大照射量较小；缺点是照射范围比较大，且对于较大的肿瘤不太适用。

5.非共面射野　共面射野设计和照射较为方便，但由于治疗增益比不高，因此在许多情况下还需要进行非共面野设计。非共面射野的设计应遵循:①所用射野应避免对穿野，彼此交角应尽量大，以使用较小的楔形板；②所用射野在三维空间内应尽量保持矢量对称。

6.调强放疗射野　与常规或适形放疗不同，调强放疗选择射野方向具有自己的特殊原则:①不需要避开危及器官，因为这些射野方向往往对形成凹形剂量分布起关键作用；②避免对穿射野，因为在忽略射线衰减的情况下，两个对穿野只起到一个射野的作用，并且造成强度分布的复杂化。照射野通常用奇数野，如五野、七野或者九野，采用共面等角分布。在射野数较多时，射野数目的增多不会对治疗计划的剂量分布构成显著影响，尤其是九野以上时；同时，照射野的增多会造成计划设计的复杂化以及治疗时间延长，故治疗腹盆部肿瘤通常都采用五野照射技术。但随着靶区体积的增大，七野照射能够较好地保护正常组织，以提高靶区剂量。非共面射野由于会导致治疗的复杂化，并且受到加速器机械条件的限制，故一般不宜采用。但当靶区需要给到较高的剂量时，如前列腺癌靶区剂量需要达到81Gy或86 Gy时，采用非共面设计可以显著降低直肠的受量。

照射野的设计是一个非常复杂的过程。除了遵循一般的规则外，还需要根据临床具体情况适当进行调整，同时综合使用MLC、楔形板、补偿物等多种工具共同调节。

（二）计划设计的评价

当治疗计划设计完成后，需要对其进行评价，以确定是否满足治疗要求。随着计划设计系统（TPS）的发展，其评价的手段趋于多样化，目前使用最多的是横断面等剂量分布和剂量体积直方图（DVH）这两种方式。这两种方式往往综合使用，以对治疗计划进行整体评估。

利用等剂量曲线进行计划评估是最常用的手段之一，它用以评价某一截面上的剂量分布。目前的计划设计系统都提供这一功能，可以在感兴趣平面内，如横断面、矢状面、冠状面或者任意斜切面内的剂量分布，以观察该面内剂量分布的均匀性、剂量分布与靶区适合度、靶区或危及器官周围剂量的梯度变化情况。同时可以查看任一感兴趣点的绝对剂量或相对剂量。

剂量体积直方图是另一重要的计划评估工具，它用以查看感兴趣区域，如靶区或者危及器官的体积内，有多少体积受到多少剂量水平的照射。它分为两种形式:积分剂量体积直方图和微分剂量体积直方图，前者用以评估计划中不同器官间的剂量分布，而后者用以评价同一器官内受照体积和剂量之间的关系。通常这两种方式都是结合使用的。

此外，还有其他一些计划评价工具，如查看某一条直线上的剂量分布，查看某个组织器官三维剂量体积分布云图、射野强度分布图等，这些工具可以查看治疗计划中更加细节性的剂量分布，以对计划进行更全面的评估。

二、计划设计的优化

治疗计划的优化就是将治疗方案个体化，其过程就是治疗方案不断改进，以更适合患者具体情况的过程。它应贯穿于整个放疗的计划设计和执行的过程之中。

腹盆部肿瘤三维适形治疗计划的优化方法与其他肿瘤的治疗计划优化方法一样，主要是通过调节照射野的各个参数，以获得更好的剂量分布。

首先是照射野方向的调节，主要是注意避开危及器官，尽量减少正常组织所接受的照射。其次是旋转准直器以选取适当的角度，尽可能使用准直器的铅门去遮挡正常组织，以减小多叶准直器叶片漏射线造成的影响。当需要对某个危及器官进行特殊保护时，还需要对多叶准直器的叶片进行微调，实现对危及器官遮挡。此外，当使用楔形板时，通过调整楔形板角度可以获得较好的优化剂量分布。

以上的优化方法通常仅适用于射野数目较少的情况，并且计划优秀与否很大程度上依赖于医生和计划制订者的经验。当照射野数目较多时，这种“人工优化”制订出的治疗计划只是一个可以接受的计划，而不是较优的计划。为了解决这一问题，人们提出逆向计划设计方法的概念。逆向计划的过程与通常的计划设计步骤相反，它首先确定需要达到的预期治疗效果，由此确定治疗方案。它的设计过程，依赖于所采用的数学模型以及使用的算法，对计划制订者的经验要求较低。由此制订的计划更为客观，能够更好地符合临床治疗要求。逆向计划常用的优化方式有物理优化、生物优化、等效均匀剂量优化（EUD）。

（一）物理优化

物理优化模式是目前计划设计系统在进行优化时，普遍采用的一种优化方法，即以剂量或剂量-体积为基础给出目标函数进行优化。该方法就是临床运用最早、最广泛的优化方法，也是进行其他优化方法探索、研究的基础。物理优化目标函数指通过限定或规定靶区和危及器官中应该达到的物理剂量分布所得出的计划设计要求。其通则是临床剂量学四原则，量化后应该包括以下内容:①靶区和重要器官内的平均剂量；②靶区内剂量均匀性（uniform dose）；③靶区内最小剂量；④危及器官内最大剂量；⑤治疗区和靶区适合度（coverage index，CI）。

在进行计划设计时，目标函数给出了各个组织的剂量要求。可以分为3部分:靶区、危及器官、感兴趣区域。对每个靶区，输入最小和最大剂量以及相应达到剂量的百分体积。其剂量限制，应遵循国际关于外照射剂量的规定，如辐射单位和测定委员会（International Commission on Radiological Units and Measurements，ICRU）第29、50、62号报告等。

对正常组织，亦限定其剂量与体积的相互关系，指定多大百分体积可耐受某一剂量而不至于显著影响其功能。Emami等总结了均匀照射时正常组织的剂量-体积关系即耐受剂量，IMRT照射时正常组织常受到部分不均匀照射，其耐受剂量相关资料较少，目前优化时基本按照均匀照射情况下正常组织的耐受剂量给出目标函数。对于腹部组织，如直肠，有文献给出特别的报道，提出利用直肠的剂量体积直方图、剂量-表面积直方图（dose surface area histogram，DSH）和剂量-周径直方图（dose circumference histogram，DCH），通过分析受某一水平剂量照射的直肠百分体积、表面积和周径来估计直肠的放射反应。但是仅就剂量-体积效应而言，有临床资料证实，分析受＞70Gy照射的直肠百分体积可以预测前列腺癌治疗时直肠并发症发生率，而受40～50Gy照射的直肠百分体积和未照射组织的存在也可能影响直肠出血发生率。

这里的感兴趣区域是指为了获得更好的剂量分布而特别勾画出来的一部分组织器官。它可以是靶区，也可以是正常组织。它的目标函数并没有固定的规定，只是为了计划制订的方便而额外添加。其作用就是通过对该部分组织给出特殊的剂量限定来更好地优化计划。

采用以物理剂量为基础的目标函数来进行计划优化方法是目前广泛使用的、比较可靠的优化方法。在已知某感兴趣器官的剂量-体积关系的情况下，按照剂量-体积约束来定义目标，可能会有无限多个解。故使用剂量-体积约束更易于解决优化问题，优化过程也更灵活。但是，以剂量或剂量体积为基础的物理优化，也存在局限性。首先，对某种组织，可有多个DVH满足其剂量-体积约束，导致难以选择最优解；其次，不能充分体现肿瘤和正常组织对剂量的非线性效应，在满足目标函数要求的情况下，可能会产生不均匀的剂量分布，造成局部冷点或者热点，导致实际肿瘤控制率下降。而且，该法的算法优化对局部剂量最小值的计算存在局限，对危及器官，物理优化通常设置最大剂量、最大剂量体积作为达到优化目标的限制条件，但是这些约束对目标以上的剂量或剂量体积有限制作用，一旦达到目标以后则不起作用，这与危及器官剂量尽可能低的原则相违背。最后，为了达到优化目标，往往一个危及器官要设置多个约束条件，且需要经过多次优化，并在优化过程中对目标函数进行调整，才能得到一个合适的计划，这无疑浪费了人力和时间。更重要的是物理优化是纯物理目标的优化，它无法解决不同的肿瘤和危及器官的生物特性对肿瘤治疗造成的影响。

（二）生物学优化

目前常用的生物学优化指标主要有正常组织并发症发生概率（normal tissue complication probability，NTCP）、肿瘤控制概率（tumor control probability，TCP）和无并发症的肿瘤控制概率（uncomplicated tumor control probability，UTCP）。其最佳的优化目标就是无并发症的肿瘤控制概率最大。用生物学模式进行治疗计划优化，考虑了肿瘤细胞生物特性，以及肿瘤体积、分次剂量、时间等因素对放疗效果的影响，能直接反映治疗的预期结果，从理论上讲是最好的优化方法，目前在商业治疗计划系统中已有应用。

生物学优化的理论基础是肿瘤和正常组织的剂量效应，该模型依赖于各组织器官的体积。其中，肿瘤的剂量-效应是剂量和肿瘤大小的函数；正常组织的剂量效应是剂量关于接受该剂量照射的体积的非线性函数。

目前用来描述肿瘤和正常组织剂量效应关系的模型主要有Probit、Logit和Poisson模型。Poisson模型具有相对严格的放射生物学背景，其理论依据是“靶细胞假说”和细胞杀灭的统计模型，它对肿瘤和正常组织同样适用，其理论基础是细胞构成功能亚单位（functional sub unit，FSU）在放疗中的作用。该理论认为，正常组织可分为3种基本类型:串联模型（critical element）、并联模型（critical volume）、等级反应模型（graded response）。组织的放射耐受性不仅取决于靶细胞的放射敏感性，还取决于细胞如何组成功能亚单位、每个功能亚单位细胞的数目以及维持一定功能所需要的功能亚单位数。Niemierko和Goitein的研究表明，各组织的放射耐受值不同的根本差别在于是否存在阈值:对并联排列的组织，只有阈体积受到照射后，损伤才会增加；相反，在串联模型中，损伤随剂量线性增加，不存在阈体积，其中一个功能亚单位的损伤就可能引起整个器官的衰竭。

在计算并联模型的NTCP时，必须知道杀灭单个功能亚单位的概率P_（D），以及产生并发症时功能亚单位的临界分数F_DAM。不均匀照射时，F_DAM由功能亚单位的剂量效应关系和器官的DVH计算得出。Lyman模型是广泛使用的NTCP生物学模型，它认为整个或部分器官受到的照射是均匀的，其数据简单来源于DVH；对不均匀剂量分布，须在Lyman模型基础上补充DVH简化方案（DVH reduction scheme），将二维DVH简化成一维形式，如常用的KB（Kutcher－Burman）简化方案，由此得到的模型称为“Lyman－Kutcher”模型。使用该模型对肿瘤进行优化时，将肿瘤看作并联组织。功能亚单位就是克隆源性细胞，临界数目就是所有克隆，只有杀灭全部克隆才能完全控制肿瘤。

利用生物模型对计划进行优化的主要优点是定义的得分直接与临床相关，两者的结合较容易和直观，但目前还缺乏足够的临床和实验统计资料，已有的资料也多来源于国外统计资料，缺乏适合国内患者的数据。进行优化时，对单个器官或组织的TCP与NTCP的计算不是判断一个计划计算得分的充分条件，须将两者联合，再结合其他指标，得到一个总得分。但是这些次级得分常常是从物理剂量方面考虑，其相对权重难以确定，常含有主观因素。

鉴于TCP和NTCP模型的成立是有一定条件限制的，并且主要是通过数学推导得出，又缺乏放射生物学数据，各方对生物优化的看法分歧很大。因此不主张单独使用生物优化方法，若就是使用也必须结合其他优化方法。实际上，生物优化目前在临床仍然还是较少使用。

（三）等效均匀剂量优化

以等效均匀剂量（equivalent uniform dose，EUD）为基础的优化是结合物理优化某些特点的相对生物剂量优化，它在IMRT计划优化和评价中的应用正受到日益广泛的关注。

等效均匀剂量是生物剂量的一种等效形式，其优化的目标函数是为了达到预期生物效应的剂量，这种等效剂量使肿瘤照射后的复发概率最低而正常组织或器官的损伤最小，并追求无并发症的肿瘤控制概率最大，即P_UTC值最大，这一点和生物优化的目标函数是相同的。它也遵循临床剂量学四原则，具体量化后包括:最大等效均匀剂量（maxEUD）、最小等效均匀剂量（minEUD）、靶区等效均匀剂量（targetEUD或gEUD），以及靶区的均匀性（uniformity），这一点和物理优化是相同的。等效均匀剂量优化的目标函数既体现了物理优化的剂量学特性，又体现了生物优化的生物学特性，它是用一定的剂量来衡量受到同等不均匀剂量照射后所引起的生物学反应。它对不均匀性剂量反应很敏感，常以最小剂量来反映不均匀性剂量的生物特性；对均匀性剂量反应不敏感，其值近似为物理优化的平均剂量（mean dose，MD）。

利用等效均匀剂量进行计划优化最先由Niemierko提出，后由Choi和Deasy、Thieke、WU等提出，又进行了大量的研究和实践，部分运用到临床，目前已经实际应用到患者的治疗。等效均匀剂量指的是当一定体积的组织受到不均匀剂量分布照射时，产生与不均匀照射相同的细胞存活所需要的均匀照射剂量。其理论基础是复杂生物系统对刺激反应的幂率依赖性（power law dependence）、靶细胞假说和细胞杀灭的Poisson统计模型。综合考虑细胞在靶区内分布，以及体积效应、克隆源性细胞的不均匀空间分布、分次效应、增殖效应等因素对肿瘤控制的影响，比单纯剂量学指标具有更好的放疗结果预测因子。较高等效均匀剂量的评分代表了较高的TCP。

将等效均匀剂量用于逆向计划的设计，使目标函数和约束条件的设置变得非常简单。它是以剂量单位来表达的，简化了感兴趣区复杂的DVH表达方法，也使治疗计划的比较变得方便。Q Wu，D D Jajaputra，Y Wu等用等效均匀剂量代替剂量体积作调强治疗优化，减少了总的优化时间。R Mohan，Niemierko等在用等效均匀剂量作调强计划设计时，也有这样的结论。在计划设计时，等效均匀剂量能够很方便地将剂量或剂量体积优化换成相应的等效均匀剂量优化:①等效均匀剂量的单位是用Gy和cGy表示，这和物理优化的剂量单位完全一致；②等效均匀剂量整个模型只有a这一个参数需要调节；③计划系统能够将等效均匀剂量目标和剂量体积目标结合在一起；④等效均匀剂量对“并型”器官可以直接优化其平均剂量；⑤不需要选择太多的约束目标。

用等效均匀剂量作治疗计划优化的具体方法有以下几种:①靶区保留剂量或剂量体积约束，危及器官用等效均匀剂量约束。这是最常用的一种方法。例如，头颈部肿瘤对脊髓剂量的约束，关键是最大剂量要满足要求。当最大剂量达到目标以后，物理约束不再起作用，如果想进一步降低脊髓的剂量需再设置约束条件。而用等效均匀剂量优化给予脊髓一个最大等效均匀剂量值和一个比较大的正a值，使优化一开始就对超过给定的最大等效均匀剂量值产生作用，以低于目标剂量；或者给脊髓一个等效均匀剂量值和一个较小的正a值，再加上最大剂量的限制，优化也能得到同样的结果；也可以将脊髓和其他脑干、腮腺等危及器官的同时用等效均匀剂量优化，且很容易实现其优化目标。②靶区用等效均匀剂量优化，情况有些复杂，这是因为对靶区有最大等效均匀剂量、最小等效均匀剂量和均匀性的要求，而且这相对危及器官要复杂得多。靶区优化一般用如下方法设置:把靶区当作“并型”器官来约束，用最小等效均匀剂量的同时取较大负a值，在加最大等效均匀剂量取正a值；用最小等效均匀剂量同时取较大负a值，并采用最大剂量约束。

在物理优化基础上，将危及器官增加等效均匀剂量优化，或用等效均匀剂量替代剂量体积优化的方法，有很多成功的报道。靶区直接采用等效均匀剂量优化也有成功的报道。Olivier Charpet研究了肺癌的IMRT计划中等效均匀剂量优化对食管的保护作用，并与平均剂量（MD）优化的结果进行比较，结果显示，平均剂量优化缺乏对整个计划靶区最小剂量的约束，冷点影响大约5%的计划靶区。而用靶等效均匀剂量对计划靶区优化时，其结果与用物理优化的参考计划相比，使靶区的等效剂量提高，计划靶区与食管重叠部分仍然保持最小等效均匀剂量覆盖，食管未重叠的区域保持在低剂量的范围内，避免了严重的食管放射毒副反应。Moyed M Miften，Shiva K Das用等效均匀剂量结合物理目标对肺癌进行了IMRT的优化，将靶区给予物理约束后，又增加了等效均匀剂量约束。结果，单纯物理优化95%等剂量线内仍然存在剂量冷点和热点，而加入等效均匀剂量后则使剂量明显提高，也没有剂量冷点存在。靶区用等效均匀剂量优化也有不成功的报道。U.Olefke用KonRad计划工具进行了以等效均匀剂量为基础的IMRT优化，他发现等效均匀剂量优化使靶区的剂量提高了很多，超出了物理优化的经验限值。等效均匀剂量优化使靶区出现高剂量的情况还有其他类似的报道。这说明等效均匀剂量优化目前在临床还不能普遍使用，具体应用方法有待继续探索和实验研究。

三、小结

总之，计划设计与优化是整个放疗中极其重要的一环，它贯穿于整个治疗过程之中。在治疗之初，就需要根据患者的个体情况，制订出较优秀的计划。随着治疗的进行，更需要随着患者肿瘤控制情况的变化，不断调整治疗方案，以更好地提高疗效。

治疗方案的优化，其结果直接决定了该治疗计划的合理与否。目前以剂量-体积为基础的目标函数已成为公认的标准。这种方法易于使用，理论简单，设计快捷，对于多数治疗部位，都能得到较满意的计划，成为常规临床实践的首选。

但是，这种目标函数存在较大的局限性，现在更倾向于结合多种优化方式生成目标函数共同进行优化和评价。通过分析物理优化、生物优化和等效均匀剂量相对生物效应优化等优化方式的理论研究，以及对它们临床应用现状研究，目前相对而言等效均匀剂量优化方法无论从有利于提高放疗质量，还是从有利于提高优化效率、节约优化时间方面讲，比物理优化、生物优化有一定的优势。放疗发展到今天，越来越追求最大化的无肿瘤并发症的肿瘤控制概率（P_UTC）。显然，探索多种物理学和生物学方式作为临床治疗计划的优化是有利的，也是急需的。

（鞠忠建）