氧化应激与冠状动脉痉挛

氧化应激与心脑血管疾病的发生密切相关。机体组织氧自由基的生成增多或清除减少导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的蓄积，会引起血管内皮细胞等一系列损伤反应。氧化应激可能会影响血管内皮细胞的迁移、发生和功能，还能诱导细胞凋亡，促进平滑肌细胞的增殖及脂质的过氧化，加速动脉粥样硬化斑块的形成和发展。目前已有多项研究证实氧化应激在冠心病、高血压、心房纤颤、心肌病等疾病的发病机制中扮演了重要角色。

在临床实践中，人们发现抗氧化剂的使用对冠状动脉痉挛有一定的改善作用。Kugiyama等发现，不管是自发的冠状动脉痉挛还是由乙酰胆碱诱发的冠状动脉痉挛，在冠状动脉内注射抗氧化剂维生素C或谷胱甘肽后，痉挛状态会得到不同程度的改善。冠状动脉痉挛患者血浆中抗氧化剂维生素E的含量降低，而硫氧还蛋白（一种活性氧的标志物）则明显升高。另外，流行病学调查显示，冠状动脉痉挛很少发生于绝经前无吸烟习惯的女性，日本学者研究了雌激素水平在女性冠状动脉痉挛患者月经周期中的变化规律，并对绝经前和绝经后女性冠状动脉痉挛的发作进行了分析，认为具有抗氧化应激作用的雌激素起到了保护作用。吸烟是冠状动脉痉挛的独立危险因素，吸烟除了诱发内皮功能紊乱以外，烟雾中大量的有害成分直接损伤内皮细胞，激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生大量ROS，直接损伤血管内皮细胞并使NO活性降低，可以引起血管收缩；另外，尼古丁通过减少四氢生物蝶呤（BH4），使内皮型NO合酶脱耦联，从而导致内皮型NO合酶活性降低。血脂代谢紊乱也是冠状动脉痉挛的重要危险因子。低密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化斑块的基础，而氧化型低密度脂蛋白（OX－LDL）是促使动脉硬化斑块形成最主要的始动因子，氧化应激反应促进泡沫细胞的形成，促发血管内皮细胞功能紊乱和凋亡。国外有学者认为ox－LDL是冠状动脉痉挛血浆标志物，ox－LDL可通过激活PKC途径增强血管平滑肌的收缩，抑制血管内皮源性舒张功能，增强去甲肾上腺素、5－HT、组胺等对冠状动脉的收缩作用，与冠状动脉急、慢性血管运动功能紊乱有一定关系。何喜民、向定成等对血浆氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）水平与冠状动脉痉挛及稳定型心绞痛患者冠状动脉病变程度之间的关系做了研究。冠状动脉痉挛患者血浆ox－LDL浓度较健康人升高，但未能达到统计学差异，可能与病例数较少有关。节段性痉挛患者血浆ox－LDL浓度明显升高，冠状动脉造影也提示节段性痉挛部位大部分有动脉硬化性狭窄，较少一部分并发心肌桥。稳定型心绞痛患者多支血管病变血浆ox－LDL水平较单支血管病变者明显升高。从冠状动脉痉挛患者到单支血管病变者，再到多支血管病变者，冠状动脉病变程度逐渐加重，血浆ox－LDL浓度呈持续上升趋势，并具有显著的统计学差异，多因素逐步回归分析亦显示血浆ox－LDL水平与病变程度呈正相关。因此患者冠状动脉痉挛可能是早期动脉粥样硬化的结果，血浆ox－LDL水平与冠状动脉粥样硬化病变所波及的范围、程度及其发生发展密切相关。

日本学者Itoh和Junko Mashib分别在各自的研究中描述了对氧磷酶－1（paraoxonase－1，PON－1）的基因多态性与冠状动脉痉挛的关系。PON－1在体内的脂蛋白代谢中起重要作用，它以高密度脂蛋白（HDL）为载体，主要是和HDL中的载脂蛋白A－Ⅰ（apoA－Ⅰ）紧密结合，可起到对低密度脂蛋白（LDL）的保护作用，避免其被氧化修饰并进而影响冠心病和动脉粥样硬化的发生。PON－1除降低体内ox－LDL水平，预防LDL免受氧化修饰外，还能与HDL上的另一种酶即血小板活性因子－乙酰水解酶相互作用，使HDL发挥抑制LDL氧化修饰作用。LDL在氧化过程中会产生具有生物活性的溶血磷脂，具有细胞毒作用，PON－1能破坏ox－LDL中的溶血磷脂，减少ox－LDL中具有生物活性的溶血磷脂的含量。由于ox－LDL在动脉粥样硬化中起重要作用，故PON－1降低体内ox－LDL水平和减少ox－LDL中溶血磷脂含量，在对抗氧化应激方面发挥了重要作用。Itoh和Junko Mashib均对氧化应激相关的一些基因做了基因多态性分析，发现PON－1A632G的基因多态性与冠状动脉痉挛明显相关（OR＝2．24，95%CI：1．04～4．82，P＝0．035），PON－1A632G的基因变异导致Q192R的核酸替代，可能降低了其抗氧化应激的作用。

氧化应激与冠状动脉痉挛发病机制的关系尚未完全阐明，也有研究认为氧化应激参与调节了血管平滑肌细胞的表型转换，使得血管平滑肌的收缩反应性增强。由此可见，内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞收缩反应性增强与氧化应激有密切关联，氧化应激所产生的活性氧除了本身对机体的损害作用外，可能最终还是通过内皮功能紊乱和平滑肌高敏间接介导了冠状动脉痉挛的发作。