中药注射剂的回顾和展望

时间：2022-04-23 理论教育版权反馈

【摘要】：中药注射剂是当代中药剂型的突破性创新，具有重要的学术意义和现实意义。笔者在定义中药注射剂的基础上，回顾中药注射剂的发展概况，总结其主要问题并提出对策，进而展望前景，希望能引起国家相关部门和业界人士的关注，促使中药注射剂稳步、快速发展，以期发挥更大作用。何谓中药注射剂，国内尚无统一定义。前述中药注射剂的生产、应用概况也体现出中药注射剂的实用价值。

中药注射剂是当代中药剂型的突破性创新，具有重要的学术意义和现实意义。但它尚未进入发展阶段的成熟期，难免存在诸多问题，笔者对此已发表过若干文章。笔者在定义中药注射剂的基础上，回顾中药注射剂的发展概况，总结其主要问题并提出对策，进而展望前景，希望能引起国家相关部门和业界人士的关注，促使中药注射剂稳步、快速发展，以期发挥更大作用。

（一）中药注射剂的定义

何谓中药注射剂，国内尚无统一定义。药典的定义：“指药材经提取、纯化后制成的供注人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”教科书的定义：“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。”学术专著的定义：“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的灭菌粉末供注人体内的制剂。”

诸定义都没有直截了当地揭示中药注射剂同其他注射剂的本质差别。根据逻辑学关于下定义的规则，给中药注射剂下定义，必须阐明同其他注射剂（如天然药注射剂、化学药注射剂、生化药注射剂等）之间的差别。笔者认为，上述诸定义未明示中药注射剂同其他注射剂最关键的差别点——功能主治用中医药术语表述。由于概念不清，导致界限不明，结果貌似中药注射剂的、不按中药注射剂规定使用的注射剂，也统统被纳入了中药注射剂的范畴。

为此，笔者给出以下定义：中药注射剂一般是指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术，从中药或其他天然物中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。本定义的要点一是强调功能主治用什么术语表述；二是用什么思路和方法制备；三是什么给药途径的制剂。“一般是指在中医药理论与经验的基础上”是指中药注射剂的处方（或原料）和功能主治大多来自中医药理论与经验，但也可以来自其他方面（如药理实验、其他天然药理论与经验等）；至于原料，首先是中药，但不限于中药，只要是天然物就可以，是中药更好。

（二）中药注射剂的创用和发展现状

1941年，八路军一二九师制药所在极其艰苦的条件下创制出柴胡注射液，并小量制备用于临床，这是中药注射剂的雏形；1954年，武汉制药厂在总结经验、提高质量的基础上，将柴胡注射液投入批量生产，使其成为我国第一个工业化生产的中药注射剂。其后中药注射剂不断发展：20世纪60年代初研制出“抗601注射液”等20多个品种；70年代进入快速发展时期，经临床试用且有资料报道的品种达700多个，《中国药典》1977年版破例收入其中的23种；80年代研制品种达1　400种左右；目前，《中国药典》2005年版一部收载4种。全国生产中药注射剂的企业近400家，生产经国家批准的中药注射剂120多种，被列入2000年版《国家基本药物》（中成药）35种，被列入2002年版《国家基本医疗保险药品诠释》（中药卷）28种，其中不乏临床急需、疗效显著的品种，如清开灵注射液、双黄连注射剂、香丹注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液等，都是用量很大、经济效益很高的佼佼者。近几年全国中药注射剂市场呈连续增长趋势，其增长率：1999年19．8%，2000年30%，2001年39．0%，2002年50．2%，2003年66．5%，2004年73．1%，2005年81．2%，平均35．38%。2005年1～10月，覆盖我国21个省市的1　412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，且前5名均为注射剂，“发热用清开灵针，感染用双黄连针，心血管病用香丹针”成为临床业内不成文的“规则”。所以，中药注射剂被认为是我国未来开拓国际医药市场极具潜在优势的项目，国家中药现代化工程技术研究中心注射剂研究所应运而生，国内外一些财团巨额投资、科研院所竞相研制，深受业界人士青睐的程度可想而知，中药注射剂的实用意义可据此窥豹一斑。

然而，中药注射剂频频招致令人生畏的不良反应（ADR），据报道，中药的ADR，注射剂所占比重，有谓59．55%，76．76%甚至更高。这些数字即使未必准确，但在40多种中成药剂型里，ADR比例最高、危害最大当属注射剂无疑。在国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第1～10期通报的12种中成药ADR药品中，中药注射剂占8种（清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、莲必治注射液、莪术油注射液、参麦注射剂、鱼腥草注射液），鱼腥草类7个注射剂就因为ADR较多、较重而被国家食品药品监督管理局宣布从2006年6月1日起暂停使用（其后于同年9月5日开始有条件的逐步恢复肌内注射产品的使用）。一瞬间某些中药注射剂从火爆的产销巅峰跌落至低谷，整个中药注射剂的生产和应用也陷入困难重重的境地。

（三）中药注射剂的意义

1．学术意义

中药剂型的创用，从夏禹时代（公元前2140年）的药酒算起，至今已有4　100多年历史。丸、散、膏、丹、汤、酒、露等当今常用的剂型，虽然早已基本具备，确实历史悠久，很难能可贵，但长久以来少有创新，可谓几千年一贯沿用着，直到20世纪50年代前后才有片剂、注射剂、颗粒剂（冲剂）、涂膜剂、气雾剂等移植于西药的新剂型出现，其中以注射剂改进最大、起效最快、生物利用度最高，是当代中药剂型的突破性创新，具有重大学术意义。

2．实用意义

当初柴胡注射液刚问世，就在流行性感冒治疗中取得显著疗效，受到晋冀鲁豫边区奖励，至今，柴胡注射液仍然是治疗感冒、流行性感冒及疟疾等发热的常用药，可见中药注射剂富有生命力。前述中药注射剂的生产、应用概况也体现出中药注射剂的实用价值。此外，对新药研发也有很大的实用意义。例如，一氧化氮（NO）对心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能，如若产生异常，能介导多种疾病的产生和发展，已引起人们极大关注，调节NO成为近年来新药研发和生物医学的热点之一，黄芪注射液、人参注射液、葛根素注射液、复方葶苈注射液、肾康注射液等多种中药注射剂被证明有调节NO的生理功能，对调节NO的新药研发很有参考价值。

（四）中药注射剂的主要问题和对策

1．组方问题与对策

从数量看，在109种中药注射剂中，药物组成为1味的有59种（占54．13%），两味的16种（占14．68%），3味的11种（占10．09%），即由1～3味药物组成的合计86种（占78．90%），同中医用药习惯很少用一两味药、两三味药治病，中成药很少由一两味药、两三味药制得截然两样，可见在中成药里，注射剂的药物组成味数很少。然而，注射剂绕过皮肤、黏膜这两道保护人体的天然屏障和肝的首关作用，直接进入人体分布到组织、器官，生物利用度很高，如有过敏源之类异物进入，远远不如涂在皮肤或存于消化道易于清除，危害很大，应该高度警惕。药味越多，成分越复杂，越容易引起ADR。所以，注射剂的药物组成越简单越好，即使只有1味药，也应该把有害的和不需要的成分尽可能除掉，也就是说，实际上中药注射剂的药物组成是味数多了而不是少了。从国外的情况看，欧盟等发达国家的植物药制剂，即使口服或外用，一般由单味药制成；即使复方制剂，其药味也多在2～3味，不超过5味。而我国109种中药注射剂中，原料药3味（含，下同）以上的34种（占31．12%），超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味，药味之多，令人惊叹。

对此，应该尽可能减少药味，且原料药应有严格的质量标准，配制时以有效物质投料。

从原料看，59种单味药注射剂涉及的51种原料药中，非药典法定品种多达19种（占37．24%），有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种。非药典法定品种往往基础研究甚少，资料积累不多，对其了解更加不足，制备注射剂难度、风险会更大。因此，应该尽可能采用质量标准明确、基础资料丰富、适于制备注射剂的原料。

2．制备工艺问题与对策

中药注射剂的原料化学成分很复杂，其中何为有效成分，何为有害和不需要的成分，往往不够清楚，这是设计制备工艺的重大难点，无奈之下，以“不清楚”应对“不清楚”——采用较为简单的办法制备中药注射剂。所以在98种（109种减去11种未公开制法的保密品种剩下98种）中药注射剂的制法中，单用“水煎醇沉法”制备的35种（占35．71%），综合法制备的21种中全部用到“水煎醇沉法”，合计56种用到“水煎醇沉法”，占98种的57．14%。水煎醇沉法存在多种杂质不易彻底除尽、ADR较多、有效成分损失较大、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗高等缺点，难于保证产品安全有效；98种中另有22种单用或并用“蒸馏法”，此法虽然简便，但收集的是混合型挥发性成分，质量也难保证。上述涉及“水煎醇沉法”和“蒸馏法”的中药注射剂合计78种，达98种的79．59%。放眼世界，尚未见有如中药注射剂那样直接将天然原料药经过简单工艺制成、经国家批准上市的注射剂，工艺流程粗放，加上生产设备水平明显滞后，这是中药注射剂质量不稳定、ADR严重的重要原因。

要解决这个问题，除了改用合理的制备工艺和生产设备之外，还牵涉到组方是否合理、原料是否合格、有效成分是否明确、质量标准是否合理等一系列问题，绝非单独改进制备工艺就能解决。

3．质量标准问题与对策

质量标准是判断产品合格与否的指标，倘若质量标准有问题，产品质量就没有可控的指标。中药注射剂的质量标准一般包括鉴别、检查、含量测定等项目，无论哪项出问题，产品质量就没有保证。注射剂直接注入人体，是质量要求最高的常规剂型，奈何中药注射剂的原料化学成分很复杂，制备工艺大多较为粗放，所含有效成分、有害成分不够清楚，使得拟定质量标准难度很大，以致目前中药注射剂的质量标准普遍存在问题。例如：有效物质含量不低于总固体量70%（静脉用不低于80%）就能认可；10多个由不同原料药制成、功能主治各异的注射剂含量测定成分相同（如都测定总黄酮）；定性、定量指标数量少、专属性不强；出人意料的是居然有8种注射剂没有含量测定指标（占109种注射剂的7．34%），连含有作用较强烈的蟾蜍、附子制成的9味药复方注射液，也未设立含量测定项目；测定的指标成分含量太低等。诸如此类的注射剂质量标准，尚未见有其他国家采用。

要解决这些问题，除了从安全性、有效性、可控性等方面严密设计质量标准，管理上严格把关，也涉及到组方、原料、制备工艺等方面，均应从优选品种及上述方方面面下大力气研究解决。

4．功能主治问题与对策

主要是有些中药注射剂功能主治表述不规范，未能给临床治疗提供具体、明确的应用依据。有些疾病的治疗，从安全性、有效性考虑，以用其他药物（含西药）剂型更为合适。

功能主治统一用中医学术语加可能有的西医学病名及其相应的中医学证候表述；能口服的不注射，中药注射剂限用于疗效有优势的危急重症、疑难病症。

5．不良反应问题与对策

中药注射剂存在诸多问题带来的直接后果集中地表现为ADR，这是中药注射剂存在的最严重的致命问题，其严重程度已有表述，恕不赘言。只有下大决心，从基础到临床深入开展包括安全性在内的一系列研究，才能解决这个大难题。

6．说明书问题与对策

中药注射剂的说明书既不规范（如前述功能主治的表述）又项目不全（如缺ADR、禁忌、注意事项等），或虽有项目，却表述过于简略，不能满足指导临床正确用药。

对策为按国家有关部门分布的《药品说明书和标签管理规定》执行。

（五）展望

中药注射剂是在中药制剂基础上结合现代制剂技术发展起来的新剂型，在医疗实践中发挥了重要作用，具有重要的学术意义和实用意义。创用70多年来，从小到大不断发展，一度被认为是我国未来开拓国际医药市场极具潜在优势的项目，国内外一些财团巨额投资、科研院所竟相研制的火爆地步，目前虽因ADR问题突出而陷入困境，复加最近有人发起“促使中医中药退出国家医疗体系”的网络签名活动，似乎中药注射剂的发展前景很暗淡。然而，笔者认为中药注射剂的前景乐观，理由如下。

（1）事物发展过程起起落落司空见惯，中药注射剂是几千年来中药剂型的突破性创新，存在这样那样问题在所难免。何况这些问题基本上已被发现。

（2）随着科学技术的进步，认识水平、管理水平的提高，存在的问题有望创造条件解决。

（3）临床实践表明一些疾病尤其是一些危急重症、疑难病症需要用中药注射剂治疗；新药研发难度愈来愈大，实验研究提示中药注射剂对进一步研发新药有重要意义。

总之，通过坚持不懈地努力，中药注射剂将会以崭新的面貌出现在世界医药之林；深入研究中药注射剂，也会促进整个中医药的现代化。

参考文献

［1］周超凡．中药注射剂不良反应的警示［J］．中国药物警戒，2005，2（2）：65．

［2］周超凡，徐植灵，林育华．从药物组成看中药注射剂［J］．中国中药杂志，2006，31（11）：950．

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［7］中国药典一部，［S］．2005：附13．