再障骨髓造血功能怎么样

再生障碍性贫血简称再障，是一组由化学、物理、生物因素或原因不明所致的骨髓造血功能衰竭症。这是一个以形态学为基础的概念，是个综合征。随着对骨髓造血功能衰竭症基础和临床研究的进展，目前已趋向认为再障是一类由T淋巴细胞功能亢进介导的造血功能衰竭性的自身免疫性疾病。我国急性（重型）再障年发病率为0.14／10万人口，慢性再障为0.6／10万人口。再障分为先天性和后天获得性两类，先天性再障极为罕见，以Fanconi贫血为代表。本节将讨论后者。

【病因】

获得性再障中，有一部分病例的病因尚未被认识，称为原发性再障。在已知的病因中，包括化学因素、物理因素和生物因素等，有些致病因素与剂量有关，达到一定量就可引起再障，另一些因素的致病主要与个体敏感性相关，即剂量不大但后果却很严重。

1.物理、化学因素

（1）与剂量相关的致病因素：①苯及苯类化合物：苯与骨髓衰竭的产生有明确关系，苯的骨髓毒性作用是苯的代谢产物作用于造血细胞，抑制DNA和RNA的合成，并能损害染色体，故达到一定量时可引起再障。血液学的异常与接触苯的积累相关，当然也与个体敏感性相关，因为即使在大量接触苯的人群中，发生苯的骨髓中毒仅为少数。值得注意的是，汽油中苯的含量在去铅处理中却增加了。②放射线：骨髓血细胞有丝分裂非常活跃，故对放射线非常敏感，X线、γ线或中子可穿过或进入细胞，直接损害造血干细胞和骨髓微环境而致再障。③常规剂量可致骨髓抑制的药物：烷化剂，如白消安、氮芥、环磷酰胺等；抗代谢药如6-巯基嘌呤、阿糖胞苷等；某些抗生素类抗肿瘤药如阿霉素、柔红霉素等。

（2）与剂量关系不大的致病因素：①抗生素，如氯霉素、链霉素、青霉素等；②抗癫药，如苯妥英钠、美索因、三甲双酮等；③抗甲状腺药，如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等；④抗糖尿病药，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等；⑤非类固醇类抗炎药，如保泰松、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬、阿司匹林等；⑥镇静药，如氯丙嗪、甲丙氨酯（眠尔通）等；⑦杀虫剂，如DDT等；⑧抗结核药，如异烟肼等；⑨重金属，如金、砷、汞等；⑩其他，如染发剂、雌激素等。

2.感染　一些病毒或细菌感染可发生骨髓衰竭，近几年，肝炎相关性再障引起人们的关注。病毒性肝炎相关性再障常发生于病毒性肝炎恢复期，发生率低但病情严重，多为重型再障。再障与何种病毒性肝炎相关目前还不清楚，尽管少数学者认为可能与甲型或乙型肝炎相关，但大多数学者认为可能与非甲非乙型肝炎相关。肝炎病毒可将其DNA整合到宿主的基因组中，抑制细胞的增殖和分化，破坏宿主造血干／祖细胞，导致造血功能衰竭。另外，肝炎使肝细胞解毒能力下降，引起骨髓毒性物质积聚，导致骨髓衰竭。EB病毒曾被认为与再障有关，再障通常在EB病毒感染后4～6周发病。其他一些病毒如微小病毒B19、巨细胞病毒等也与骨髓造血功能抑制有关。微小病毒B19可导致急性造血功能停滞，但无引起重型再障的报道。

【发病机制】

再障的发病机制，至今尚不十分清楚，多数人认为是由于造血干／祖细胞或造血微环境的病变，或是免疫异常所致。再障的骨髓病理显示粒系、红系和巨核细胞均减少，且全身淋巴组织也是萎缩的，而粒单集落刺激因子、粒系集落刺激因子、促红细胞生成素等造血调控因子是增加的，故认为血细胞的减少是由于造血干细胞的减少，而不是造血因子减少所致。实验研究显示，造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制，至少有50%的再障是因造血干细胞的缺乏所致。干细胞和微环境犹如“种子”与“土壤”关系，因此，造血微环境的损伤使得造血干细胞的生长、增殖和分化受到严重影响。如果将再障病人骨髓中的T细胞去除再做培养，则细胞集落形成得以明显改善，说明T细胞是骨髓衰竭的致病因子，这种异常的免疫反应可能是由于某种病毒感染或某种药物使得正常的生理反应转化为异常的病理过程。目前认为再障是由于病人T淋巴细胞功能亢进，分泌大量负性造血调控因子，而正性造血调控因子相对不足所致，是一种T淋巴细胞介导的以造血器官为靶目标的自身免疫性疾病。

【临床表现】

再障主要表现为贫血、出血和发热。根据再障发病的快慢及严重程度，临床上可分为急性型（重型）和慢性型两个类型。

1.急性型（重型）　其特点是发病急，病情重，进展迅速。可见于各种年龄、性别，但以12岁以下者多见。多数起病急骤，首发症状为贫血者约占50%，贫血呈进行性加重，常为极重度贫血。以出血为首发症状者约占50%，病程中几乎均有出血倾向，不仅有紫癜、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等皮肤黏膜的出血，而且60%病例有内脏出血，如便血、尿血、咯血、阴道出血，甚至颅内出血而死亡。少数病例以发热起病，病程中几乎均有发热，是感染所致，常见感染有呼吸道、口腔感染，皮肤化脓灶及败血症，肛门周围发生坏死性溃疡等。感染和出血又互为因果，恶性循环。多数在1年内死亡。

2.慢性型　起病和进展缓慢，病情较急性型轻。多见于50岁以上的男性，起病缓慢，多以贫血起病，少数以出血或发热起病，常呈中度贫血，出血主要表现为皮肤紫癜、牙龈出血、鼻出血等，而内脏出血很少见，病程中易发生感染，但多较轻，很少发生严重感染。

【辅助检查】

1.急性型

（1）血象：全血细胞严重减少，白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L，血红蛋白常在30g／L左右，网织红细胞常＜0.01（1%），血小板多＜20×109／L，甚至＜10×109／L。

（2）骨髓象：多部位骨髓穿刺显示有核细胞减低或极度减低，粒系和红系均明显减少，多数病人巨核细胞缺如，淋巴细胞、浆细胞、组织细胞等非造血细胞相对增多。

2.慢性型

（1）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性为高。

（2）骨髓象：各部位的骨髓有核细胞增生不一致，至少有一个部位是增生低下的，粒、红、巨核三系均减少，脂肪细胞多见，若为增生良好，则粒、红两系可无明显减少，但巨核细胞一定是减少的。

【诊断】

1.国内标准　为1987年第四届全国再障学术会议制定的诊断标准。

（1）全血细胞减少伴相应的临床表现，网织红细胞绝对值减少。

（2）一般无脾大。

（3）骨髓检查，至少有一处显示有核细胞增生减低或极度减低，若增生活跃，需有巨核细胞减少，骨髓小粒中非造血细胞增多。

（4）能除外其他能引起全血细胞减少的疾病。

（5）一般抗贫血药物治疗无效。

2.国外标准　国外常用1979年Camitta提出的诊断标准，一直沿用至今。Camitta将再障分为重型与轻型。SAA诊断标准：

（1）骨髓增生程度重度减低：小于正常的25%，如增生减低（小于正常的50%）则造血细胞＜30%。

（2）血象：须具备下列三项中的两项：粒细胞＜0.5×109／L，网织红细胞＜1%或绝对值＜4×109／L，血小板＜20×109／L。若中性粒细胞＜0.2×109／L，为极重型。轻型再障诊断标准：①骨髓增生程度减低；②全血细胞减少，未达到重型再障诊断标准者为轻型再障。

【鉴别诊断】

1.骨髓增生异常综合征（MDS）　MDS虽也有全血细胞减少及其相应表现，但其周围血液中可见到巨大的杆状核和过多分叶的粒细胞，可见到幼稚粒细胞和幼红细胞，骨髓的粒、红、巨核三系均增生，至少有两系可见病态造血现象，染色体核型异常占20%～60%，这些均与再障不同。

2.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）　部分病例呈全血细胞减少，骨髓增生低下，皆与再障相似，但PNH较少有出血和感染，网织红细胞是增多的，多有血红蛋白尿发作史，酸溶血试验和含铁血黄素试验均阳性，骨髓或外周血CD55－、CD59－细胞增多，从而可与再障区别。

3.骨髓转移癌　骨髓中如有转移瘤也可导致造血功能降低，血象可呈全血细胞减少，与再障相似。但此类病人临床上可表现严重的出血与发热，血涂片可见有核红细胞、网织红细胞、红细胞异形，也可出现幼稚粒细胞。仔细检查骨髓涂片可发现成堆的转移瘤细胞，有时还伴有骨髓细胞坏死。可与再障相鉴别。

4.白细胞减少和低增生性白血病　早期肝、脾、淋巴结无肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。但仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多，有助于和再障的鉴别。

【治疗】

一旦确诊，应停止接触一切对骨髓有损伤的因素（包含药物）。其治疗方法选择原则是：①急性型以免疫抑制药（ALG／ATG、大剂量环磷酰胺、大剂量丙种球蛋白等）、造血干细胞移植为主，合并使用造血因子，慢性型以环孢素合并雄激素治疗为主；②急性和慢性再障均强调联合用药比单药疗效为佳；③坚持用药，尤其慢性再障常需用药半年以上至数年方有效；④重视支持治疗。

1.对症治疗

（1）因贫血而影响呼吸循环功能者，可输注红细胞。准备做骨髓移植者，应尽可能少输血，尤其不能输家族成员的血液，以免降低移植的成功率。

（2）有严重出血倾向，甚至有脑出血可能时应输注血小板。

（3）有严重感染时应选用有效抗生素。

2.慢性再障的治疗

（1）雄性激素：是治疗慢性再障的首选药物，常用制剂有羟甲烯龙（康复龙）0.25～4mg／（kg·d），口服；美雄酮（大力补）10mg，3次／d，口服；司坦唑醇（司坦唑醇）2mg，3次／d，口服；丙酸睾酮（丙酸睾酮）50～100mg，1次／d，肌内注射。十一酸睾酮80mg，3次／d。睾酮进入体内后，在肾组织和巨噬细胞内经过5α-降解酶作用，形成5α-双氢睾酮，活力更强大，可促使肾脏产生促红细胞生成素，另外，睾酮在肝、肾和骨髓中经5β-降解酶的作用，降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮，可直接作用于造血干细胞和祖细胞，使红细胞和白细胞增多。不良反应主要为男性化，如痤疮、声音粗、闭经等，以丙酸睾酮（丙酸睾酮）为著，司坦唑醇（司坦唑醇）等的男性化作用较轻，但肝脏毒性较大，如转氨酶升高、黄疸等。

（2）环孢素：3～5mg／（kg·d），疗程至少6个月以上。其主要不良反应的肾毒性，还有消化道反应、多毛症、手颤、高胆红素血症及末梢神经异常等。

（3）盐酸士的宁：每周肌内注射5d，剂量各为1mg、2mg、3mg、3mg、4mg，休息2d，周而复始，疗程半年以上，少数人出现失眠、肌肉震颤、四肢不自主动作。

（4）氯化钴：成人40mg，3次／d，口服，儿童2～4mg／（kg·d），疗程3个月以上。不良反应主要为消化道症状，如恶心、呕吐，偶有腹痛，还可有心动过速、甲状腺肿大、痤疮、皮肤色素沉着等，停药后可消失。氯化钴作用机制不清，动物实验表明，氯化钴可刺激大鼠肾间质细胞核，增加促红细胞生成素基因的转变，促使红细胞生成素生成增加。

（5）肾上腺皮质激素适应证：①出血倾向明显；②小儿再障用雄激素后可发生骨骼提前骨化，影响生长发育，加用激素可对抗其不良反应。

（6）脾切除适应证：①髂骨骨髓增生活跃，红系较多，血液中网织红细胞常＞0.02（2%）；②出血严重，且危及生命，内科治疗无效者；③多部位骨髓增生不良，内科治疗无效病情迁延不愈者也可试用。

（7）中医中药：以补肾为主，兼益气活血。以出血、发热为主要表现者，应滋补肾阴，以贫血为主要表现者，应补肾阳。

3.急性型的治疗

（1）免疫抑制药：主要用于年龄较大，或做骨髓移植但无供体者。可选用下列制剂：①抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG），先做皮试。兔ALG（或ATG）5～10mg／（kg·d），猪ALG（或ATG）15～20mg／（kg·d），马ALG（或ATG）4～40mg／（kg·d），加入生理盐水或5%葡萄糖水500ml中，再加入氢化可的松100～200mg，缓慢静脉滴注（8～12h滴完），连用5～10d，无效或有效复发者，可用第2个疗程，可使50%病人恢复自身的骨髓功能，通常可不再依赖输血，且有足够的粒细胞可预防感染。不良反应有超敏反应（发热、畏寒、寒战，发生率60%）、血清病（发热、关节痛、腰背痛、皮疹、蛋白尿等，发生率43%）、出血（因血小板减少，发生率30%）、溶血（少见）。远期并发症有阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、急性白血病等。作用机制不明，可能是解除抑制性T淋巴细胞对造血干细胞的抑制或免疫刺激作用，也有人认为可能是对造血干细胞有直接刺激作用。约50%病人用ATG失败后，再用环孢素3～6个月，可以有效。一开始就二者联合应用，可使疗效提高到70%以上。②单克隆抗T细胞抗体：国外常用的抗体有T101、CD3、CD10，5mg加入生理盐水100～200ml中，静脉滴注，连用5～9d。不良反应有寒战、发热、皮肤红斑。疗效不及ALG、ATG。③环孢素（CSA），3～4mg／（kg·d），口服，疗程1～4个月，有效率15%～75%。多数病例需要长期维持治疗2～5mg／（kg·d）。由于使用方便、安全，故比ALG、ATG更常用。作用机制可能是CSA抑制T淋巴细胞生成IL-2，以防止IL-2激活细胞毒性T细胞，CSA还可封闭激活的T细胞IL-2受体。不良反应有肝肾损害、高血压、癫发作和机会感染，尤其是卡氏肺囊虫肺炎。④甲泼尼龙20～30mg／（kg·d），静脉滴注，连用3d，有效率20%。主要不良反应为感染、高血压、高血钾。⑤免疫球蛋白0.5～0.9g／（kg·d），静脉滴注，连用5d。作用机制是它可阻断巨噬细胞的Fc受体与带有抗体的血细胞结合，使血细胞破坏减少。

（2）造血细胞生长因子：①白细胞介素3（IL-3），是糖蛋白，可促进多能干细胞和多种祖细胞生长、发育。250～500μg／（m2·d），皮下注射，15d为一疗程，可使血细胞增加，但疗效不持久。不良反应有头痛、低热、面颊潮红。②重组人粒系集落刺激因子（G-CSF），5μg／（kg·d），皮下注射。不良反应有乏力、发热、肌肉痛、头痛、骨痛、恶心、呕吐、腹泻等。③红细胞生成素（EPO），5～100U／（kg·d）。上述细胞因子多在免疫抑制治疗后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。

（3）造血干细胞移植：1961年国外首次移植同基因骨髓获成功，1972年同种异基因骨髓移植成功。对于年轻病人，若有完全组织相容的兄弟姊妹供髓者做骨髓移植成功率为85%。移植的主要并发症是移植排异反应，为减少排异反应，凡准备做骨髓移植者最好不要输血或尽可能少输血。

【预后】

急性再障有1／3～1／2病例在1年内死亡，多死于脑出血和感染，慢性再障经长期治疗，80%以上可获治愈或缓解。迁延不愈者主要死于急性变后的脑出血和感染。有的可因继发性血色病而死于肝功能衰竭、心力衰竭或糖尿病。

【预防】

尽力避免接触、使用对造血系统有害的物质，尤其是苯及某些药物。从事有害工种者，应加强防护，并要定期监测血象变化。