小血管病变介入策略

（一）辨别真伪小血管病变，判断是否需要干预

1．冠状动脉造影反映有血流充盈的管腔的大小，有时不能真正反映血管的实际大小。冠脉血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）可以如实的反映血管的大小，使手术的最终结果得到真正的改善。

2．需要干预。供血范围大的小血管，引起症状的小血管，影响预后的小血管。

3．不需要干预。稳定的末梢血管，分支血管，无存活心肌的小血管。

（二）小血管病变介入治疗的器械选择

1．指引导管：6F-7F、支撑力强。

2．指引导丝：顶端柔软、扭力好、支撑力好。

3．球囊：外径小、推送力、通过能力好。

4．应选用药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）。

（三）小血管病变介入治疗的手术技巧

1．指引导管　准确插入冠脉开口，保持同轴性，往往需要深插技术。

2．指引导丝　短头J型导丝或顶端塑型小导丝，避免引起夹层。

3．球囊　建议使用小的非顺应性球囊、切割球囊。

4．支架　完全覆盖病变，后扩张。

（四）支架术或单纯球囊扩张在小血管病变中的比较

普通经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminalcoronary angioplasty，PTCA）的成功率低，其原因为，小血管病变介入治疗时容易发生夹层撕裂、急性或亚急性闭塞、无复流现象。PTCA的小血管再狭窄率为55%。冠状动脉支架的置入是心脏介入手术的一次革命，支架置入成为一项常规技术，但是支架内再狭窄的问题一直困扰着我们。大约20%的患者在通常直径（直径大于2．75mm）的冠状动脉支架术后发生支架内再狭窄，而小血管的支架置入术再狭窄率更高，研究显示，普通裸支架（bare metal stent，BMS）再狭窄率高达40%～50%。由于小血管自然管腔截面积小，介入术后正常愈合过程中形成的内膜及内膜下组织的少量增生即可使小血管管腔的截面积明显减小。部分临床试验表明，小血管支架术与单纯球囊扩张术的疗效无差异。但支架置入术与单纯球囊扩张术相比，较少出现严重夹层甚至急性闭塞。近来的临床研究结果有认为支架置入术优于单纯球囊扩张术的趋势，冠状动脉小血管病变的DES置入较PTCA能更好改善冠心病患者的远期预后，并能显著减少再狭窄和靶血管再次血运重建。

（五）合理化支架在小血管病变中的应用

小血管病变行介入治疗的主要弊端是手术器械选择困难、手术并发症多、再狭窄发生率高，因而小血管病变的介入治疗一直备受争议。由于支架术对于伴有高危因素的小血管病变而言仍有较高的再狭窄率，因此近年来有人用合理化支架去治疗小血管病变，即根据病变的解剖、病理特征和球囊扩张结果决定是否对小血管病变放置支架。

随着支架技术的发展，点支架术近年来也在小血管病变中开展，点支架比较适合局限性回缩或夹层，用短球囊或标准球囊分别扩张每段病变，将短支架分别放置于扩张处，或仅在最重要部位放置支架。

在置入支架前，IVUS可以比较准确的观察病变特点，介入治疗前判断是真小血管还是伪小血管，如果是伪小血管则可完全采用大血管的介入方法。测量病变口径大小和真实病变长度，为手术医师选择合适支架提供参考；在置入支架后，IVUS可以形象直观地看到支架在冠脉腔内的膨展情况，清晰、准确地判断支架膨展与组织贴壁吻合以及支架是否完全覆盖靶病变，当支架扩张达不到理想标准，可以选择高压球囊扩张或加置支架等措施来达到满意效果。

支架置入后发生再狭窄的机制与单纯球囊成形术后再狭窄不同，后者发生的主要原因是冠脉弹性回缩、血管负性重构和收缩、损伤的血管局部内膜血栓形成、新生内膜增生等。支架置入配合强化的抗血小板治疗有效地解决了前3个问题，但它不能阻止、甚至容易刺激新生内膜的过度增殖，从而导致支架内再狭窄。有研究称，专门针对小血管而设计的支架能降低这两者的发生率，但其下降程度并不令人十分满意。由于此类支架并不能抑制新生内膜的增殖，因而其降低再狭窄的程度有限。

（六）切割球囊技术在小血管病变中的应用

从病变类型上说，小血管病变是介入治疗中较难处理的病变类型，应用普通球囊扩张有较高的内膜撕裂或夹层发生率，即使置入DES也有较高的再狭窄率，而且，置入DES后需要长期应用阿司匹林及氯吡格雷，后者价格较为昂贵，增加了患者的经济负担。切割球囊是Barth等1989年发明的一种特殊球囊，切割球囊技术将全部扩张压力集中于3～4个极窄的刀刃上，扩张后血管内膜被纵行切出3～4条平行的切口，降低了血管壁的环匝应力，也同样降低了球囊扩张的压力，避免常规球囊对斑块挤压的撕裂作用，从而优于常规球囊的扩张疗效，另外，切割球囊时仅需较低的压力、缓慢、规则的挤压斑块，减少血管壁的损伤和内膜增生反应，从而降低即刻和远期不良事件的发生率。切割球囊主要用于非钙化性同心性狭窄病变，也可有效的用于小血管、弥漫性病变、开口部、分支病变。由此引起的血管壁炎症反应轻，可以将术后再狭窄的发生率减少至15%左右。

1．切割球囊在小血管病变中注意事项

（1）球囊与动脉的比值不要过大（1．0～1．1）∶1比较适当，否则同样会造成内膜撕裂。

（2）一般情况下，应遵照先扩张远端血管后扩张近端血管的原则。

（3）准备时应采取负压，保证刀片在球囊内。

（4）切割球囊不耐高压，要防止过高压力导致球囊破裂而损伤血管。

（5）要选用支撑力较好的指引导管和导丝，提高球囊一次到位率；选择8F或大管腔的7F指引导管，导丝支持力要好。

（6）加压前保证球囊内没有气体或液体。

（7）操作要轻柔，尤其通过近端弯曲血管时，要尽量减少往返进出冠状动脉次数，以降低损伤的概率。

（8）扩张时低压缓慢便于切压斑块过程。

（9）切割球囊扩张后球囊回缩缓慢，应延迟回撤球囊入指引导管的时间。

2．关于切割球囊在小血管病变中应用的研究结果　2003年9月召开的TCT第15届年会上，报道了切割球囊和支架术在小血管病变治疗中进行比较的临床试验结果，虽然术后即刻管径和术后6个月的再狭窄率均无差异，但是切割球囊的费用明显低于支架术。

切割球囊成形术还在小血管开口部病变有着较为理想的结果。研究发现，虽然支架组获得较好的术后即刻最小血管腔径（minimal luminal diameter，MLD），但是切割球囊组术后6个月的再狭窄率、靶病变血管重建率（target lesion revascularization，TLR）均优于支架组；其次，切割球囊组并不减小上游血管的MLD，而支架组明显减小上游血管的MLD。

对血管壁的损伤一方面会引起血管壁的重塑，另一方面也可能引起冠状动脉瘤乃至血管穿孔、破裂，因此手术操作造成血管壁的损伤程度一直深受关注。关于切割球囊切割血管壁的深度也有进一步的研究，Nakamura等发现血管壁经切割球囊操作后的深部损伤（血管壁中膜层）非常有限，在术后即刻和6个月的随访中都获得较大的管腔面积，这一点在较小的参照血管直径的病变血管尤为突出。所以切割球囊对于小血管病变的治疗是安全、可靠、有效的。

（七）DES与BMS在小血管病变中的疗效比较

由于小血管病变的高再狭窄率，很少有人去用BMS作对照，因此有关DES和BMS在治疗小血管病变方面的病例对照研究很少。

1．雷帕霉素支架（SES）与BMS在小血管病变中的疗效比较　SIRIUS试验是一项大规模的前瞻性研究，在美国53个中心入选1　058名患者（糖尿病占26%，平均病变长度14．4 mm，平均病变直径2．80mm）。本组包括了许多具有高度再狭窄危险的小血管［直径＜3．0 mm或长病变（长度＞18mm）］患者。9个月随访结果显示，SES使节段内再狭窄由36．3%降至8．9%（P＜0．001），支架内再狭窄由35．4%降至3．2%（P＜0．001）。

C-SIRIUS试验对比分析了SES与BMS治疗冠脉小血管病变9个月的随访结果，发现无论是再狭窄率、靶血管重建率（target vessel revascularization，TVR）还是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率（4．0%对18．3%，P＜0．05），SES组都明显低于BMS组。

Moussa等对SIRIUS研究中的糖尿病患者进行了亚组分析，其SES组的TLR为6．9%，BMS组为22．3%（P＜0．001），MACE发生率分别为9．2%和25%（P＜0．001）。说明SES在置入有糖尿病的患者后也能取得好的效果。对其2年的随访结果显示，在1～2年期间，为数很少的临床事件平均分布在SES组和对照组。2年后TLR在SES组和对照组分别是5．8%比21．3%（P＜0．001），MACE分别是10．1%比24．4%（P＜0．0　001），说明SES组在2年时TLR较BMS组明显降低，该观察结果证实了SES的长期有效性。

Ardissino等在SES-SMART研究中，报告平均参考血管内径为2．22mm的DESPCI疗效，同样也发现其再狭窄发生率（9．8%和53．1%）和TLR（7．0%和21．1%）明显低于BMS。

2．PES与BMS在小血管病变疗效的比较　TAXUSⅣ研究对小血管组［参考血管直径（reference vessel diameter，RVD）＝2．5mm，N＝176］亚组分析显示，PES组9个月再狭窄率远低于BMS组（10．2%vs　38．5%，P＜0．00　1），12个月靶血管重建率远低于BMS组（5．6%vs　20．6%，P＜0．000　1）。证实PES对于预防小血管病变PCI术后支架内再狭窄有很好的疗效。TAXUS V的亚组分析中，小血管病变（平均RVD为2．08mm，置入2．25mm支架）治疗方面，PES组和BMS组有相同的急性临床结果，和BMS组相比较，PES组9个月血管再狭窄率和TLR分别显著降低（PES组分别为31．2%和10．4%，P＝0．01；BMS组分别为49．4%和21．5%，P＝0．03），两组心肌梗死率和支架内血栓发生率则无明显差别。说明小血管病变置入PES后能有效降低临床和血管造影再狭窄率。TAXUS VI亚组分析中，小血管组（RVD＜2．5mm），置入PES支架的患者晚期管腔丢失明显减少（PES：0．23± 0．45mmvs BMS：0．95±0．52mm，P＜0．0　001）。9个月随访结果提示，治疗组再狭窄率远低于BMS组（7．3%vs　40．4%P＜0．0000　1）；12个月随访结果提示，治疗组TLR远低于BMS组（5．0%vs　29．7%，P＝0．0　003）。TAXUS系列实验充分证明了PES防治小血管病变再狭窄的临床疗效。

TAXUS Liberte支架为PES的发展指明了方向。TAXUS Liberte支架将成熟的TAXUS药物多聚物涂层应用于全新的Liberte支架平台上，该平台系支撑杆构成的高度灵活的单元构型以及均一的支撑杆分布，具有更好的柔顺性及推送性，并对原有的球囊进行了进一步的改进，从而具有了更好的通过病变能力。在治疗小血管病变方面更具优势。在2007年TCT会议上，Mark A博士宣布了TAXUS ATLAS研究（TAXUS Liberte应用于冠脉小血管病变及长病变）9个月临床随访及造影的结果。和TAXUS Express（PES）组相比，Liberte使得患者的TLR下降67%（P＝0．0　001），TVR下降48%（P＝0．0　005），MACE下降41%（P＝0．0　191）。该结果表明，在小血管病变治疗上，Liberte支架明显优于Express支架（PES）。

3．SES与PES在小血管病变治疗中的比较（表4-1）

目前有关直接比较这两种DES直接在小血管病变中的研究较少。REALITY试验是一项包括了1　386例患者的多中心的前瞻随机对照研究，是规模最大的比较SES和PES的研究，在欧洲、亚洲和拉丁美洲的90家医院中进行。受试者被随机分配接受这两种支架中的一种，病变血管的平均直径为2．4mm±0．48mm。结果提示，尽管SES在抑制新生内皮增生方面似乎优于PES，但是这一优势并没有转化成对TLR的明显减少。两组8个月、12个月的MACE（死亡、心肌梗死和TLR）没有差异。然而，SES组的支架内晚期丢失少于PES组。

Park等做的一项回顾性研究显示，在RVD为2．45mm的小血管病变中，SES组术后平均6个月的再狭窄率和TLR分别为6．7和3．3%，而PES组分别为27．7和14．4%（P＜0．01）。

ISAR-SMART　3是在直径小于2．8mm的小血管中置入支架，研究表明，和PES比较SES有更少的晚期丢失和更低的再狭窄率。术后平均196d时的造影随访表明，SES组的晚期管腔丢失、MLD、和再狭窄包括支架内和节段内再狭窄都显著优于PES组。

RESEARCH和T-SEARCH注册研究的一项亚组分析，对在小血管病变置入SES和PES（支架直径2．25mm）的患者分别进行1年和2年的临床随访。1年时PES组TLR和MACE发生率有增加趋势，但是两组间无统计学差异。2年时PES组MACE发生率较SES组显著增加（23．3%vs　10．3%，P＝0．02）。

从上述试验结果来看，雷帕霉素支架似乎更适合用于小血管病变的治疗。然而，具体机制仍不明确。Briguori等发现支架厚度可能是小血管（2．75～2．99mm）支架内再狭窄的预测因素。壁薄的支架较壁厚的支架内再狭窄发生率低。然而PES支架和SES支架厚度基本相同（分别为0．132mm和0．140mm）。涂层药物的药理作用、支架特征、支架聚合物、药物聚合物释放动力学上的差异可能是造成这两类支架差异的主要原因。

（八）小血管病变PCI的并发症

夹层内膜撕裂是PTCA的一种机制，但对小血管而言，夹层易占满整圈管腔，会造成冠脉完全闭塞。选用合适大小的球囊和扩张压力非常重要，较小的非顺应性球囊和较低的扩张压力可减少夹层和急性闭塞的发生，但同时也增加了残余狭窄和再狭窄的概率。

有关再狭窄的研究发现，在PCI后再狭窄的发生过程中，无论血管大小，管腔丢失的量是相等的，但由于小血管管腔容纳程度小，其再狭窄率明显高于大血管。有关再狭窄的前瞻性临床试验证明，再狭窄率与参照血管直径、球囊直径、残余狭窄和即刻管腔大小有关。参照血管和球囊直径小者，PCI成功率低，不良事件和再狭窄率高，反之再狭窄率低；PCI后残余狭窄越少或即刻管腔面积越大再狭窄率越低。若采用较小的球囊和较低的扩张压力，会增加残余狭窄程度和再狭窄率。但过分追求降低残余狭窄，又会增加局部夹层和急性闭塞的发生。只有选用与实际血管相当的球囊和支架，才能保证有较大的即刻管腔面积，降低再狭窄率。一般而言，若用IVUS测定参照血管直径，则所选B／A为1∶1；若用QCA测定血管直径，则按B／A为1．3∶1的比例选择球囊。但有学者认为仍应选择1∶1球囊，以免较大球囊增加撕裂和急性闭塞发生机会，增加支架长度，同样会增加再狭窄率。

（九）DES在小血管病变中的安全性

DES自上市以来，已获得了非常广泛的应用。历经几年的临床实践，DES的安全性问题逐渐成为关注的焦点。其中之一即为迟发性支架血栓（late stent thrombosis，LST），其机制可能有：①药物局部作用导致血管内皮化延迟或导致内皮功能异常；②血管壁对支架涂层过敏或者产生局部炎症反应；③支架贴壁不良；④开口或分叉病变的分叉病变支架术可能导致局部血流形成涡流或者改变局部剪切力；⑤支架较长；⑥支架节杆挤入坏死脂核，坏死脂核破裂使致血栓性脂样内容物进入血液；⑦过早停用双重抗血小板药物治疗。

由于支架技术的进步和双重抗血小板药物的使用，小血管病变和大血管病变置入支架的临床结果已趋相同。在TAXUS V的亚组分析中，PES和BMS组急性期（0．9%vs　1．1%，P＝1．00）和晚期血栓形成（1．0%vs　1．1%，P＝1．00）发生率无统计学差异。在RESEARCH和T-SEARCH注册研究的亚组分析中，PES组2．2%的患者发生了急性支架内血栓形成，SES组没有1例支架内血栓形成，但是差异无统计学显著性（P＝0．21），两组均无晚期血栓形成病例。

需要指出的是各个试验所使用的支架内血栓形成的定义不同（临床定义或是依据造影结果的定义），且各个试验入选病变不尽相同。另外有关小血管病变的研究时限多局限在1年，而晚期血栓形成多发生于支架置入1年后。还需大样本长期随访相关研究去验证DES在小血管病变中的安全性。

晚期再狭窄是小血管病变支架置入后的另一个问题。内膜的高度增生，导致TLR和MACE的发生率明显增加，尤其是在小血管病变，同样的内膜增生将导致更大程度的管腔丢失，其确切的机制仍不明确。

2007年，Shuzou Tanimoto等对Taxus支架在小血管病变中的应用效果进行了荟萃分析，结果显示，同BMS相比，DES能减少小血管病变血管内再狭窄的发生和TLR；从临床和造影结果来看，SES在小血管病变治疗方面似乎略优于PES，但缺少较多的、强大的循证医学证据支持；治疗小血管病变方面，SES和PES均有可能导致严重的并发症，如急性或晚期血栓形成。

总之，对于冠状动脉小血管病变的治疗始终存在争议，此类患者该不该行介入治疗，是采取单纯球囊扩张还是置入支架，如何降低较高的再狭窄率及术中、术后并发症等。BMS时代，小血管病变被认为是支架内再狭窄的一项独立的危险因素。在小支架置入方面，球囊扩张术和BMS孰优孰劣仍充满争议。继单纯PTCA、BMS置入术之后，DES已成为冠心病小血管病变介入治疗发展史上的新里程碑，根除再狭窄这个BMS的“致命软肋”终于崭露曙光。历经几年的“欣喜”与“狂热”之后，DES的安全性问题逐渐“浮出水面”，并日益成为关注的焦点。在累积一些个案报道后，自2003年开始，美国FDA就已数度发出有关DES导致支架血栓的警告。LST犹如一柄悬在头顶的“达摩克利斯之剑”，其严重后果足以令人踌躇不前！2006年巴塞罗那ESC上BASKET和BASKET-LATE及以后的SCAAR研究结果对DES及其支持者给予了沉重打击，而1年后的维也纳也是SCAAR研究对DES给出了一个较好的结果，同时STRATEGY研究也对与抗血小板治疗联合DES给予了肯定。ESC　2007年会开幕后，面对媒体记者对DES长期安全性提出的质疑，大会主席Kim Fox教授认为不会出现又一个巴塞罗那。我们从中可以看到循证医学研究有其滞后性和局限性，对于临床上每一个患者我们应该具体情况具体分析，根据不同情况给予个性化的治疗方案。

即使是在DES时代，小血管病变仍然是支架内再狭窄的独立预测因子。对小血管病变还需在冠脉支架的设计（包括支架的厚度及合金的组成）、药物释放模式、不同药物的联合应用等方面做进一步研究。同时，还应寻找支架以外治疗这些特殊病变的方法。美国FDA批准DES应用于小血管病变，但是目前的证据多来源于注册研究和观察研究，且样本量较小，DES对小血管病变的长期疗效还有待于进一步观察。应该通过大规模、前瞻性、随机、双盲、对照研究及长期的随访机制的建立来确切证明DES在小血管病变治疗方面的安全性和有效性。