发病机制的研究

1．内源性感染　急性末端回肠炎的发病机制基本明确，主要是感染致病性微生物所致。致病微生物绝大多数为细菌，不过并非单一、特异性致病菌。由于细菌感染于末端回肠，继而产生局部的免疫反应，造成局部炎症反应，这便是急性末端回肠炎的基本发病过程。而慢性末端回肠炎的发病机制较复杂，除了与感染因素有关外，可能还与免疫因素、结肠-回肠反流、食物过敏、药物因素有关。有如下证据：

（1）临床流行病学研究表明，CTI多与慢性结肠疾病、胃肠道感染、抗生素滥用有关。应用抗生素治疗效果不理想，少部分病例炎症或溃疡久治不愈，必须使用柳氮磺吡啶或巴柳氮钠才能使炎症消退，溃疡愈合。

（2）临床及内镜下结果提示，本病多有回盲瓣舒缩功能异常；病变部位多局限在回肠末端10～20cm内，且存在距回盲瓣愈近，则病变愈重的倾向；本病多有右半结肠疾病，如炎症、息肉、结核等；细菌学改变存在回盲瓣内、外细菌学的一致性，即回盲瓣内外的细菌种类、数量的相似性。

（3）病理学基本变化，病变在回肠末端，损害黏膜层、黏膜下层，不累及肌层，回肠末端黏膜上皮损害包括充血、水肿、糜烂、出血、浅表溃疡、淋巴滤泡呈息肉样增生或黏膜萎缩，炎性细胞浸润包括上皮间淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等，但无肉芽肿及干酪性坏死，无结直肠的溃疡性改变，无异型淋巴细胞改变。这些与克罗恩病、肠淋巴瘤、肠结核、溃疡性结肠炎所致的倒灌性回肠炎等有本质的区别。

（4）根据免疫学、细菌学、微生态学、动物模型等研究认为，感染是启动因子，免疫反应是关键因素。任何产生抗原或半抗原的微生物、食物、药物均有可能成为致病原，只要能刺激有丰富淋巴组织的末端回肠黏膜发生免疫反应，造成局部黏膜损害，就有可能发生炎症反应。

（5）已有资料表明，CTI的神经、内分泌、免疫网络均有明显的变化，尤其是后者的变化更为突出。因此推测，这种变化在其致病过程中可能发挥重要作用，三者交互作用才可能形成内镜下典型的CTI，不过在三者中免疫因素可能居核心地位，而感染因素虽说在慢性末端回肠炎发病中起作用，但不是关键因素。这一点与动物回肠炎有显著差别。

2．免疫异常　正如前面所提到的，感染可能是启动因素，而免疫反应则可能是本病发生的一个最重要因素。尽管临床上没有全身或系统免疫异常的临床表现，但是在内镜下可见多有淋巴滤泡形成；在光镜下的炎性细胞浸润包括淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等，尤其是淋巴细胞、浆细胞的大量浸润；在众多的淋巴细胞的浸润中，引人注目的是肠上皮间淋巴细胞的显著增多；在电镜下可见毛细血管周围相对多的淋巴细胞及浆细胞，并有向上皮移行的倾向；CTI的神经、内分泌、免疫网络均有明显的变化，尤其是后者的变化更为突出。因此，本病的发生可能主要是抗原或半抗原刺激有丰富淋巴组织的回肠末端发生免疫反应，造成了局部黏膜的损害。

在构建慢性末端回肠炎的动物模型的实验中亦证实了以上观点。已知回盲瓣两侧的肠微生态是不一致的，盲肠和升结肠内的细菌远多于回肠末端内细菌。为了验证以上事实并构建慢性末端回肠炎的动物模型，我们采用SD大鼠进行回肠末端和盲肠侧侧吻合术。其具体方法是去除回盲瓣作用，以此观察回盲部的抗反流作用减弱后回肠黏膜的病理学变化。结果表明，虽然实验组回肠内微生态变化不显著，动物营养状况良好；但术后小肠肠管稍扩张；术后回肠末端黏膜充血、水肿、出血并有炎性细胞浸润，尤其是上皮间淋巴细胞浸润显著增多；电镜下改变为绒毛变短、变钝或缺如，杯状细胞增多，微绒毛变短或脱落，回肠末端黏膜有结肠化趋势；回肠末端损伤大于盲肠损伤。由此可推论：结肠-回肠反流后造成回肠末端微环境的变化，刺激肠道免疫系统发生反应，继而产生炎症损害，从而导致慢性末端回肠炎的形成。至于术后回肠末端黏膜结肠化，可能是由于它为适应肠道微环境变化所必需的伴随的反应。以上实验的动物模型类似人体慢性末端回肠炎，因此，从动物实验的角度验证了部分的病因和发病机制。

3．结肠-回肠反流　前面已述，感染、免疫反应是慢性末端回肠炎形成的重要因素，但引起感染和免疫反应的进一步原因是什么？大量的研究显示，慢性末端回肠炎大多缺乏外源性感染的证据，内源性感染可能是最重要的原因，结肠-回肠反流便引起人们的重视。理论上回盲部的抗反流机制包括回盲瓣的机械屏障功能、回肠末端的清除功能、回肠末端的免疫功能等。回盲部各部的协调运动是抵抗结肠-回肠反流的主要力量，有了它，才能保证回肠末端正常的生理功能。如果前者功能缺失，后二者的功能必然代偿性加强。回肠末端的清除作用，可防止细菌的易位和移植，它的存在可能与回肠末端的免疫功能关系密切。研究发现，即使回盲瓣功能消失，回肠末端内细菌并无显著变化，有力说明回肠末端具有强有力清除作用，足可防止细菌的易位和移植；实际上，这种清除功能是小肠移行性复合运动（migrating motor complex，MMC）（gut-associated lymphoid tissue，GALT）的一部分，属于机械性屏障，起清道夫作用。另外，回肠末端还有一个重要防御功能——免疫屏障。由于回肠末端具有十分丰富的淋巴组织，具有天然免疫屏障作用，任何刺激都可能引起回肠末端GALT发生免疫反应，结肠-回肠反流，也可引起GALT发生相应免疫反应。本组资料结果表明，单一去除回盲瓣功能回肠末端内细菌增多不显著，但回肠末端的损害较盲肠炎症反应严重，尤其是淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、中性粒细胞浸润，虽然只有短暂性细菌的易位和移植，或者短暂的结肠-回肠反流，但引起末端回肠或黏膜下层炎症，足以说明结肠-回肠反流是启动因素，而免疫反应才是引起末端回肠炎症产生的关键因素。但是，细菌的易位、移植又是必不可少的，没有它，可能炎症也不会产生，这与文献报道相符。结肠-回肠反流后，一方面回肠末端清除能力增强，另一方面由于末端回肠内环境变化刺激淋巴系统发生免疫反应，继而产生炎症性损害。从临床到基础的众多研究可以得出CTI的主要机制：慢性结肠疾患→回盲部功能异常→结肠-回肠反流→细菌易位、感染→免疫反应→末端回肠黏膜炎性损害。因此，感染是本病发生的启动因子，免疫反应是本病致病的关键，也进一步证实了结肠-回肠反流在本病发病过程中的作用。

4．药物中毒作用　前面已经提到了感染、免疫反应、结肠-回肠反流在慢性末端回肠炎形成中的重要作用，但对于药物是否可引起该病的研究不多，或者说重视不够。有研究显示，应用非甾体类抗炎药（non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）可引起溃疡性回肠炎。通过对这些患者的临床、内镜与组织病理学进行了对比分析，结果发现，多数患者无症状，部分有下消化道出血、右下腹痛。内镜检查发现瓣前段出现多发、不连续、纤维覆盖的溃疡，夹杂红斑，间断存在正常黏膜。病理组织学表现为病灶表面的中性粒细胞浸润、水肿、黏膜出血、淋巴管扩张、纤维肌性增生、肌黏膜突起、潘氏细胞化生。炎症显著但缺少肉芽肿、裂隙溃疡和凋亡。停药后病变消失，而重新应用NSAIDs后，病变再次出现。我院近年亦发现并报道了一例病人因关节疼痛在服用NSAIDs后，出现腹痛、下消化道出血，停用药物后症状消失，重复使用以上药物后症状再次出现，结肠内镜检查发现，在末端回肠局灶性炎症，多表现为浅表溃疡，并充血、水肿。我们认为，根据病史、症状、体征及结肠镜检查能够诊断药物性溃疡性回肠炎，很可能由包括低毒性或低剂量的NSAIDs引起的。此外，还有其他药物可引起末端回肠炎症性损害的报告。至于造成肠道出血的机制仍不十分清楚，将在以后有关章节详细阐述。

5．食物过敏　虽然慢性末端回肠炎的发生与外源性感染的关系不大，但有关食物及其食物过敏的原因与慢性末端回肠炎的关系引起了人们的兴趣。正如人们所知道的，胃肠道对摄入的食物可产生过敏反应，导致胃肠的某些部分嗜酸性粒细胞浸润，如累及回肠黏膜时称之为嗜酸性回肠炎。于氏报道7例嗜酸性细胞回肠炎，回肠黏膜活检均有大量嗜酸性粒细胞浸润，同时外周血嗜酸性粒细胞增多。另有研究结果表明，慢性回肠炎发病因素中，食物过敏占4．5%。可见末端回肠炎作为一种非特异性炎症，食物过敏在慢性回肠炎的发病因素是不容忽视的问题。本文作者的资料显示，该病的病理学特点发现淋巴滤泡增殖，以浅表型、增殖型较甚，末端回肠黏膜肿胀、斑点状充血和出血较多见，且少部分病例有肠鞭虫存在；黏膜腺体明显减少或消失，以浅表型、萎缩型较为显著；炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞，特别是有部分病例表现为嗜酸性粒细胞浸润。电镜的改变亦与光镜相一致，可见，过敏性因素可能是末端回肠炎发病的原因之一，但可能不是主要的或常见的原因。

另有资料结果证实，过敏性肠炎的肉眼观可见正常或非特异性胃肠黏膜肿胀、斑点状充血和出血。镜下可见绒毛上皮细胞高度变低，部分绒毛萎缩，上皮内淋巴细胞和固有膜内炎性细胞增多，特别是浆细胞和肥大细胞增多，伴结缔组织水肿，延迟相时还可见中性粒细胞和单核细胞增多。结缔组织内水肿，细胞分隔，浆细胞活跃，肥大细胞常呈簇状分布，有明显的脱颗粒改变，少数在黏膜上皮下层的组织中有IgG和补体C　3局部沉积。此现象表明，肥大细胞脱颗粒后释放某些物质引起炎症反应。不过，在以上所描述的过敏性肠炎的病理学改变中并没有嗜酸细胞的浸润，与嗜酸性回肠炎所描述的病理学略有差别，这种差别的原因不十分清楚。

已有大量证据表明，在慢性末端回肠炎的发病机制中，存在回盲部功能失衡，表现为回盲瓣的持续开放，结肠-回肠反流、造成细菌的移植或细菌易位，形成内源性感染。推测慢性末端回肠炎的发生可能的主要机制为：慢性结肠疾患→肠动力障碍→回盲部功能紊乱→结肠—回肠反流→细菌易位移植→回肠GALT免疫反应→慢性末端回肠炎。但是以上仅仅是推测，还需要动物实验及动物模型的建立进一步证实。

经中国医学科学院动物所和北京大学人民医院有关老师的指导，经历5年时间进行了动物模型构建，自行设计并在南华大学动物部成功地构建出动物模型。采用SD大鼠行结肠-回肠侧侧吻合术，旷置回盲瓣，按回肠-结肠的流程及抗反流基本原理，使SD大鼠结肠-回肠反流，2个月后处死动物观察末端回肠黏膜损伤情况，对回肠及盲肠各层进行大体形态学、病理学、细菌学等对比分析。结果表明，采用上述方法能构建出慢性末端回肠炎的动物模型，验证了结肠-回肠反流造成炎性损害是慢性末端回肠炎的主要发病机制。详见有关章节。

研究本病的目的是为了预防和治疗CTI，由于CTI临床上有良好的预后，不会转化为肠淋巴瘤、肠克罗恩病、肠结核等，未治愈患者多因慢性结肠疾病未治愈，进一步证明了CTI与慢性结肠疾病有密切的关系以及本病的发病机制中免疫异常可能是最重要的因素。并提出了预防CTI的基本原则与方法：加强健康教育、增强卫生观念，减少胃肠道感染，严格抗生素的使用，尽可能少使用抗生素，一旦发现慢性结肠疾病应早期治疗，同时强调对合并有精神心理障碍的肠道疾病，除了选择药物治疗外，加强心理治疗也是必不可少的。