儿童白血病化疗个体化的探讨

一、白血病治疗个体化的有关因素

患“同样类型”的白血病，用同一化疗方案，同样的化疗药物，甚至相同的药物剂量，却产生完全不同的临床效应——疗效和不良反应。因此，近几年提出对每一个不同个体的白血病患者，在用同一个总体方案下，采用同一药物的不同衍化物或同一药物不同的剂量、不同的施药时间和施药方式；根据对化疗不同的早期治疗反应，在化疗不同时段的微量残留病状态，采取不同的化疗变更，以及采用不同的辅助治疗和不同的支持治疗，这就是白血病治疗的化疗个体化。

ALL临床实践中发现，在20世纪80年代至少60个预后因素有统计学意义（表6-4）。依据它们的起因，可分为宿主相关因素、疾病相关因素和治疗相关因素，这三者的综合及其相互关联的结果产生其最终的治疗疗效（图6-2），也就是个体化治疗参照的有关因素。

表6-4　儿童ALL疗效相关因素

（续　表）

＃．大多数研究被确认为是与转归相关的预后因素；＊．一般不再被认为是预后因素（摘自Hematology 2000American Society of Hematology．Education Program Book）

图6-2　急性白血病化疗疗效的3个要素

（一）宿主相关因素

同一类型的白血病在不同的宿主产生不同的治疗效应。

1．种族和性别 女性白血病患者预后较男性佳，在儿童似乎更为明显。可能是由于内分泌因素和白血病细胞庇护所（睾丸）之差异所致。不同种族有不同的预后和不同的治疗结果，在SJCRH和北美的一些研究中心的研究结果充分显示这一要素。从CCG的1983-1992年研究中发现，在包括8 762名儿童和青春期白血病患者中，显示治疗效应与种族相关：167例亚裔患者5年的EFS是89%，总的6 703例白人是84%，1 071例西班牙裔白人是78%，506例非洲裔美国人74%（P＜0．001），在有限的样本中，排除了他们治疗结果与社会经济地位和教育相关性。这可能是细胞素P450（CYP）酶基因遗传多态性与治疗反应特异的相关性。尚不清楚欧洲裔美国白种人和非洲裔美国人不同的CYP3A4的基因型能否说明他们的药物效应和治疗结果的差异。

现在几乎可以肯定种族和性别与影响治疗结果的基因有关。在种族和性别中均提示N-酰基转移酶和黄嘌呤氧化酶的活性不同。谷胱甘肽-S转移酶（GSTs）降解环境中和内环境毒素，可能对细胞毒性化疗药物耐药有关。Chen等发现在非洲美国ALL人群中GST缺失频率高于白人，但GST基因型与治疗结果无关。但Stanulla等研究则提示与GST多态性相关，在以白人为主的患者队列研究中发现，其与早前-B ALL复发相关。

细胞色素P450（CYP）酶基因遗传多态性与治疗反应相关。CYP酶组成了降解蒽环类抗生素反应和代谢的巨大系统。它们存在CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的基本变异。CYP2D6（B）突变在非洲裔美国人的突变发生率为8．5%，白种人为23%；该基因在前两者中的缺失频率分别为5．5%和2．4%。CYP3A4是人肝微粒体中含量最丰富的细胞色素酶。CYP3A4催化许多抗肿瘤药物VCR、长春碱、CTX、表鬼臼毒素和许多常见的支持治疗药物的代谢，如对乙酰氨基酚、红霉素、利多卡因等。药物诱导和抑制肝CYP3A4活性可以改变VCR的性质。DEX是CYP3A4活性有力的诱导药，至少是氢化可的松的2倍。CYP3A4启动子Nifedipine特异元件的等位基因频率变异，在非洲裔美国人是0．53%，白种人0．09%，中国台湾人为0。此等位基因变异与增加前列腺癌发生和减少伴有MLL融合基因的治疗相关白血病有关。男性CYP3A4的活性是女性的2倍。

2．年龄因素 年龄是重要的危险因素，因为许多小于1岁或超过9岁的ALL儿童提示预后不良。超过50%的婴儿ALL有t（4；11），该染色体核型是一种具有明显不良临床预后的分子标记。10岁以后，费城染色体（Ph＋）阳性的ALL开始增多，Ph＋ALL也是一种预后不良的因素。但在Ph＋的ALL患者人群中，年龄的变异很大，小于10岁和早期治疗反应良好的患儿预后相对较好。

3．遗传性素质 如Down综合征的白血病预后较佳，他们对化疗药物敏感性佳，这是由于与药物转运相关的功能基因在第21号染色体，Down综合征又称21-三体综合征，他们具备了3条21号染色体，对化疗药物运转极为有利。

4．营养和免疫状态 白血病患者，病前营养状态不佳，细胞免疫和抗体免疫低下者很难经受强烈化疗，他们往往因不能如期按计划完成预定的化疗方案，不能获缓解。早期复发，或发生治疗相关的死亡。

5．宿主的药物代谢遗传多态性 细胞色素P450（CYP），谷胱甘肽-S转移酶（GST）变异性和药物基因组学（一系列化疗药物关键代谢酶基因遗传多态性）的差异，对同一药物、同一剂量产生完全不一致的临床疗效和不良反应。宿主因有化疗药物（如6-MP），代谢关键酶TPMT，Ara-c代谢关键酶CDA、DCK，L-ASP作用相关的AS，CTX作用相关的DNA修复酶系列，表鬼臼毒素（VP-16、VM26）相关的TOPOⅡ等酶活性及其相关基因的遗传多态性决定了宿主对这些药物的临床效应（疗效和不良反应）。

（二）疾病相关因素

目前被确认为与预后和疗效相关的疾病因素。

1．诊断时WBC计数 一般认为诊断时外周血WBC计数＞100×109／L者预后较差。在儿童ALL和AML中定为HR型。＞50×109／L者是MR型，＜50×109／L（有些研究中心定为＜25×109／L）者是LR（或SR型），治疗的转归和预后较佳。

2．免疫表型 一般认为T-ALL对化疗强度的要求比B系列ALL要高，如用同样相对足够强度的化疗，则T-ALL的疗效较B系列ALL要差，如HDMTX治疗，T-ALL者用5g／m2，B系ALL者无其他预后不利因素则用2．5～3g／m2。

3．细胞遗传学（染色体核型）

（1）染色体数目：染色体数目＜40条的低二倍体核型疗效差，CR率低，5年EFS低，＞50条的高二倍体核型疗效好，CR率高，5年EFS高。

（2）异常核型变化：t（9；22），即Ph染色体和t（4；11）即MLL重排的异常核型疗效极差。但这两种核型在不同年龄，诊断时不同的外周血WBC计数又有不同的差别，＜1岁的t（9；22）和t（4；11）者疗效最差，5年EFS＜20%，2—9岁的t（9；22）和t（4；11）WBC计数＜50×109／L者疗效稍好，泼尼松窗口试验佳（PGR）者则5年EFS可达50%。t（12；21）即TEL／AML1核型者疗效佳，其5年EFS可达85%～90%。

（三）治疗相关因素

治疗相关因素是最重要的预后因素，其中又有3个方面与疗效密切相关。

1．治疗方案 不同治疗方案对同类白血病患者疗效不同，一般来说，化疗强度较强者CR率和5年EFS较高，对T-ALL、HDMTX＋CF治疗，MTX剂量为5g／m2者其5年EFS比3g／m2者高。

2．早期治疗效应 ALL早期治疗反应不良的评判标准见表6-5，对ALL的泼尼松（Pred）试验。40mg／m2Pred×7d，第8天白血病细胞从＞1×109／L减到≤1×109／L者疗效明显比仍然＞1×109／L者要好。第7天骨髓象（幼淋细胞≤5%），第15～19天骨髓象（幼淋细胞≤1%）CR率和5年EFS明显为高，第28～35天CR者其5年EFS比达不到CR者明显要高。

3．微量残留病（MRD） 用CDRⅢPCR、TCR PCR、MP-FCM、PCR结合免疫方法在治疗过程中检测MRD。治疗14d时MRD＜10-2，42d时PCR检测＜10-4或免疫学（MP-FCM）不能检测到白血病细胞者，远期疗效佳，5年EFS高，反之疗效则差，应把这些患者的危险程度分型从LR提高成为HR型，并应按HR型治疗，以争取较佳的远期疗效。

4．按ALL治疗过程中MRD结果重新评价并再分型 当前，ALL缓解的概念不仅仅是形态学的缓解，因为形态学的缓解白血病细胞仅＜5%，尚存相当的MRD细胞，应该要达到免疫学和分子学的缓解（MRD≤1%～0．01%）。MRD阳性与已知的危险因素密切相关，它可作为一个独立的预后因素，在化疗过程中MRD检测有助于进一步的危险分型，St．Jude儿童研究医院的研究结果是，在诱导缓解过程中，第15天时MRD＞1%（10-2）或第43天时MRD＞ 0．01%（10-4）的患儿有较高的复发率，如果患者MRD水平在开始治疗起超过4个月持续≥0．01%，据统计其累计复发率达70%；而患者在治疗的4个月时MRD水平≥0．1%，则治疗结果更不令人乐观。故他们将根据MRD结果再重新评价，并将患者重新分型至HR型，并加强强化治疗。BFM则是诱导治疗第15天时MRD＞5%、第33天时MRD＞0．01%将患者再分型至HR型。因此，在我们的危险分型体系中应包括MRD检测。

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中形态学残留及微量残留病监测的预后价值：上海儿童医学中心进入ALL-XH-99方案的193例新诊治患儿。联合化疗第19天及诱导缓解治疗结束时行骨髓形态学检查及血液学缓解时用四色MP-FCM监测微量残留病。其结果是：①诱导治疗第19天骨髓幼稚淋巴细胞≥5%与小于5%的患儿5年EFS有显著差异（43．07%±8．17%vs 74．32%±5．16%，P＜0．000 1）；②诱导缓解治疗结束达血液学缓解时存在形态学可识别的幼稚淋巴细胞（幼稚淋巴细胞＞0%）与此时没有形态学可辨认的幼稚淋巴细胞（幼稚淋巴细胞＝0%）的患儿5年EFS有显著性差异（55．26%±10．81%vs 74．79%±4．40%，P＝0．015 6）；③诱导缓解治疗结束血液学完全缓解时MRD≥0．01%与MRD＜0．01%的患儿骨髓幼稚淋巴细胞数比例无显著差异（P＝0．077，双侧）；诱导缓解治疗结束血液学完全缓解时MRD≥0．01%与MRD＜0．01%的患儿21个月EFS有显著差异（16．67%±15．21%vs 87．19%±7．21%，P＜0．000 1）。因此，诱导治疗第19天骨髓幼稚细胞数≥5%在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中具有独立的预后价值；诱导治疗结束血液学缓解时骨髓幼稚细胞＞0%及微量残留病监测在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中具有预后价值，应对其重新划分危险程度，并相应地修正化疗方案。上海儿童医学中心2005-ALL诊治方案的修订也是依照上述原则制订的。

5．AML根据危险度分型作分层治疗 AML的危险因素及临床危险度分型如下。

（1）与小儿AML预后相关的危险因素：①诊断时WBC≥100×109／L；②形态学为M0的AML或混合系列白血病；③染色体核型-7或染色体复杂核型，或存在FLT3／ITD异常；④MDS-AML或继发性AML；⑤标准方案1个疗程不缓解。

（2）临床危险度分型：①低危AML（LR-AML），如APL（M3）、M2b、M4、EO及其他伴inv16者；②中危AML（MR-AML），如非低危型以及不存在上述危险因素者；③高危AML（HR-AML），如存在上述危险因素中任何一项（表6-5）。

表6-5　ALL早期治疗反应不良的评判标准

6．AML根据早期治疗反应调整治疗强度，争取1个疗程获CR AML在诱导化疗（DA-E，3-7-3）完成后48h及时复查骨髓，若原始＋幼稚髓细胞＞0．150，追加使用Ara-C 3d（使D-A-E，3-7-3提升强度为3-10-3），直至骨髓明显抑制，且原始＋幼稚髓细胞＜0．150。有文献报道“DA 3-10”的CR率显著高于“DA 3-7”，但是，如果常规应用“DA 3-10”对大多数患儿而言细胞毒作用太强，治疗相关死亡的风险太大，我们有针对性地对“DA 3-7”后预计疗效不佳（不能获CR）者，加用Ara-C 3d，其结果既避免了（所有患儿都用Ara-C 10d）不必要的强烈化疗毒性，又使本来1个疗程（Ara-C用7d）不可能获CR的患儿增加1个疗程获得CR的机会。

二、治疗策略和强度的调整

（一）调整不同危险程度的化疗强度

近10年来，在不断完善ALL危险分型的基础上调整化疗的强度，只有是真正属于HR型的ALL，才进一步加强化疗的强度。如婴儿ALL尤其带有11q23／ALL重排者仍旧是目前治疗的难题。各种治疗方案结果相近，其5年EFS为20%～35%。最近的几项临床试验研究表明，大剂量的Ara-C，大剂量的MTX（5．0g／m2），和强烈的巩固／再诱导治疗可以提高治疗效果，但由于病例数少，未进行随机化，HR患者的分布不对称，因此这只能作为初步的结论。强烈的全身化疗和鞘注治疗，而不行头颅放疗，可以有效预防CNSL，这种方法亦适用于诊断时有CNSL的婴儿ALL。多数研究者认为婴儿白血病为一个特殊的亚群，应给予大剂量多种药物联合化疗，而不行头颅放疗。此外，＜1岁或＞9岁、诊断时WBC计数＞25×109／L，泼尼松试验（PPR）的Ph染色体阳性的ALL；早期治疗反应不佳（PPR）；诱导治疗中，MRD水平第15天＞1%，第43天＞0．01%的ALL，宜采用HDAra-C和多疗程HDMTX（5．0g／m2），强烈的鞘内化疗等，以提高5年EFS。然而，对LR、特别是超低危的ALL，应降低其原来所作的治疗强度并缩短治疗时间。因此，检测和判断危险因素显得特别重要。

（二）关于诱导缓解治疗强度的再认识

治疗的首要目标是达CR。诱导方案各异，基本包括糖皮质激素（pred、DEX）VCR和至少一种其他药物（L-ASP或蒽环类药物）。随着支持治疗和化疗水平的提高现在的CR率达96%～99%。由于快速降低白血病细胞负荷可减少耐药的发生，因此，许多研究者试图加强诱导治疗的强度，尤其在HR和超高危患者中实施。St．Jude儿童研究医院的几项研究表明，过分强烈的诱导治疗并不必要，应便保证骨髓正常的造血储备，接受进一步的强化治疗，而且过分强烈的诱导治疗，其早期的治疗相关死亡率增加。他们发现，在诱导治疗后14周达免疫学或分子学缓解的患者复发的危险与那些更早达到免疫学或分子学缓解的患者一样。因此，诱导缓解治疗应尽量避免过分强烈的化疗，以防止发生过高的治疗相关死亡。ALL-2005方案的实施就是出于对诱导缓解治疗强度的再认识。

三、关于头颅放疗

头颅放疗是针对CNS的有效治疗手段。但是，研究者们已经注意到它可以引起潜在的神经毒性，偶尔可继发脑瘤；因此，对于80%～90%的患者采用鞘注化疗和强烈的全身化疗。多数研究发现，对高危或超高危患者使用这种方法联合头颅放疗，可将其CNS复发率降低至5%以下。如果给予全身的强化疗，放疗剂量可降至12Gy而不引起CNS复发率增加。关于CNS放疗能否降低血液复发尚有争议。在一项研究中发现，对高WBC计数（＞100×109／L）的T-ALL患者不行CNS放疗，可导致CNS和血液学复发率增加。但是这项研究只有少数病例，复发率增加可能由不足够的全身化疗所致。在最近一项回顾性研究中发现，对高WBC计数（＞50×109／L）或有CNSL的T-ALL患者，头颅放疗可减少CNS复发，但不能提高EFS。

在其他两项研究，全部患者均不接受头颅放疗，结果发现，单独CNS的累计复发率分别为4．2%、3．0%，其他任何部位合并CNS的复发分别为8．3%、6．0%。有CD10-的pre BALL，初诊时有CNSL和高WBC计数（＞100×109／L）特点的患者CNS的复发率较高。因为这两项研究中8年的EFS分别为60．7%、68．4%，因此，提高全身强化疗能否降低CNS的复发尚不明确。而且，单独CNS复发的患者未行头颅放疗，恢复的机会很大；一些患者在CNS复发之前，第一次缓解的时间很长，他们的预后与其他患者一样。St．Jude儿童研究医院和荷兰的研究者正进行一项试验，不论患者的危险分型如何，只进行强烈的全身化疗和鞘注化疗，不行头颅放疗。大多数的临床试验仍旧将头颅放疗应用于CNS复发或高WBC性T-ALL者。

四、化疗药物代谢遗传多态性和化疗个体化

药物代谢酶（drug-metabolizing enzymes，DMEs）广泛存在于原核及真核生物中，随着生命进程的演化，不少DMEs表现出遗传多态性（genetic polymorphism）现象。所谓遗传多态性是指由一个或多个等位基因（allele）发生变异而产生的遗传差异，在人群中呈现不连续的多峰曲线分布。对于不表达的GSTM1或GSTT1和GSTP1Val105／Val105基因型研究发现他们的复发率较低，这可能与他们减轻细胞毒化疗的解毒作用有关。由于药物代谢酶遗传多态性，患同一类型疾病的不同个体对同一药物甚至相同剂量可以发生完全不同的效应（包括疗效和不良反应）。这就提出了化疗个体化的概念。St．Jude儿童研究医院和上海儿童医学中心的研究已经发现，巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）的遗传多态性与他的临床相关性，该酶的纯合子及杂合子缺陷者EFS较高，这可能与他们能够有较高剂量强度的巯基嘌呤的细胞毒作用有关；但是TPMT遗传多态性亦与药物的毒性反应，放疗后脑瘤的发生，继发性急性髄系白血病（AML）有关，因此对TPMT酶纯合子及杂合子缺陷者应调整6-MP药物剂量。

新华医院／上海儿童医学中心对6-MP和Ara-C的初步研究，发现371例中国汉族人TPMT的平均活性是16．64±4．69U／ml pRBCs（＜10U／ml pRBCs作为低活性），介于美国白种人16．8U／ml pRBCs和黑种人14．4U／ml pRBCs之间，作为低活性，汉族人与黑种人更容易出现对6-MP不耐受的不良反应。在30例TPMT低活性者中其基因型TPMT＊2型5例，TPMT＊3A型4例，TPMT＊3B型6例，TPMT＊3C型10例（另5例基因型未定）。我国汉族人以TPMT＊3C型为主，这与欧美国家不同种族不同，白种人以TPMT＊3B或TPMT＊3A型不一样，因此，对6-MP的临床效应也不一样。6-MP发挥细胞毒作用的主要代谢产物是硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs），本研究证实6-MP代谢酶TPMT活性与其代谢产物TGNs浓度存在负相关性，但研究中仍有一患者虽有较高的TPMT活性，却表现出很强的不良反应，即使在服用50mg／m2的6-MP时，其红细胞内蓄积的TGNs稳态浓度仍为313pmol／8×108 RBCs，高于国外认为的TGNs稳态浓度中位数（275pmol／8×108 RBCs），原因可能是此类患者体内的另一嘌呤类药物代谢酶黄嘌呤氧化酶（XO）活性较低。所以，测定TGNs浓度能使我们及时发现这部分患者，及时调整剂量，保持6-MP化疗的连续性。

国外研究发现，当患者TGNs稳态浓度范围为（275～1 000）pmol／8×108 RBCs时，患者将有较好预后并且不易出现严重不良反应，美国St．Jude儿童研究医院认为，当TGNs浓度＞1 000pmol／8×108 RBCs时，可调整6-MP剂量为标准剂量的70%；上海儿童医学中心的临床观察，当TGNs浓度＞700pmol／8×108 RBCs时，应减少6-MP剂量至标准量的60%～70%。研究中发现TGNs浓度低于275pmol／8×108 RBCs的ALL患儿可能要增加其6-MP用量。研究对象中，根据维持治疗阶段经验，7例患儿在本研究前由于对6-MP不耐受，已分别调整6-MP至50%～75%的标准剂量，在服用6-MP第21天时WBC计数已在3×109／L左右的适度范围，这些患者在服用75mg／m2时，曾产生严重的WBC低下且并发感染。若测定其6-MP治疗第4天的红细胞内TGNs浓度可初步判断其对6-MP的敏感性，而测定第7～14天的TGNs浓度则将会比目前更早的发现其对6-MP的敏感性和耐受性，从而能更早的调整剂量，保持6-MP化疗的连续性提高疗效。实验发现TGNs浓度与测定后第14天的WBC计数负相关，由于ALL患儿在维持治疗阶段的MTX使用剂量较稳定，6-MP剂量为影响WBC计数的主要药物，提示我们以TGNs浓度作为ALL患儿对6-MP敏感性的指标，将可以尽早预防不良反应的发生。今后，对初发的ALL患儿通过测定TPMT活性和实行在TGNs监测下的6-MP给药，将会增强ALL化疗剂量个体化的科学性。

此外，Ara-C代谢酶DCK活性高者其CR率明显高于DCK活性低者，CDA／DCK比值低者CR率高。与L-ASP作用相关的门冬酰胺合成酶（AS）活性低者疗效明显，但AS活性越低，低蛋白血症明显，AS活性高者则疗效不佳。还原性叶酸载体（RFC）功能佳者对MTX疗效好，反之，疗效则差；甲氨蝶呤多聚谷氨酸（MTXPGs）饱和度越高，其细胞毒作用越强。

五、化疗个体化的客观参数和实施对策

（一）化疗过程中药物代谢活性产物的检测和药物血浆浓度监测

用6-MP 10d后TGNs的检测，用MTX时白血病细胞中MTXPGs的检测，用Ara-C时DCK和CDA等酶的检测，这将对这些药物有效性的预测和重新测算和选择药物的剂量具有重要意义和参考价值。

（二）化疗个体化客观指标（参数）的重要性

在上述3大相关因素中，最为重要的是：①宿主的药物遗传学；②染色体核型；③早期治疗效应；④MRD。这些都是难以改变的客观因素，在很大程度上明显地影响近期和远期疗效，化疗个体化的措施应主要针对这些因素采取对策。

（三）化疗个体化目前的对策和措施

根据上述的一系列因素分析有两个方面对策可能作为化疗个体化的依据并采取相应措施。

1．重新精确地修正疾病危险度分型采用适度化疗的分层治疗 根据不同年龄、性别；不同疾病相关因素中不良的因素（高WBC血症、T-ALL、不良染色体核型及融合基因）；不良的早期治疗反应和治疗早期较高的MRD。在诊断时精确评价疾病危险程度（LR、MR、HR），在治疗过程中不断修正危险程度，诸如15d，43dMRD较高者应从LR升为HR，以免不缓解（NR）或早期复发。

2．根据或参照药物遗传学和（或）化疗药物基因组学的参数 根据药物遗传学和（或）化疗药物基因组学的研究结果对每个患者检测相关药物代谢关键酶表型、基因型以选用最合适的制剂、剂型、剂量，施药时间和施药方式，真正做到循证医学原则下的以客观参数指导化疗个体化，以最小的不良反应达到最大的治疗疗效，明显提高白血病患者的长期EFS率。

（四）化疗个体化治疗假设的可能模式

根据上述化疗个体化的理论依据和可能被采用的客观参数，提出下述化疗个体化（可能）的模式程序。

1．诊断分型和选定治疗方案。①MICM分型；②危险程度分型；③选定相应治疗方案。

2．药物和剂量的选择。①药物代谢关键酶及基因型测定；②多药耐药（MDR）检测；③治疗方案中药物选择和剂量测算。

3．治疗效应监测。①观测早期治疗反应；②MRD监测。

4．重新评估预后和修正治疗方案。

5．评价最终疗效（完成全程治疗后）。

化疗个体化治疗是近几年来新提出的理念，现正在完善它的理论依据和探讨其可参照的客观参数，大量的工作还有待进一步深入和不断完善。白血病个体化治疗可能采用的新模式，见图6-3。

图6-3　可能采用的个体化化疗模式

六、2005-ALL诊断治疗方案（2009-05-01修正）

（一）方案适用证

1．初发ALL，年龄≤18岁。

2．除外成熟B-ALL。

3．除外超高危组ALL（另用超高危组方案）。

（二）分组标准

具体见表6-6。

表6-6　ALL分组标准

CNS-1．CSF无幼稚淋巴细胞；CNS-2．CSF WBC＜5个／μl，见幼稚淋巴细胞；CNS-3．CSF WBC≥5个／μl，并见幼稚淋巴细胞

（三）MRD调整方案及治疗计划

具体见图6-4和图6-5。

图6-4　按微小残留病（MRD）数值调整危险度分型

（四）ALL化疗方案

具体见表6-7至表6-9。

表6-7　化疗方案

（续　表）

DAEL（进入第一次HDMTX后MRD≥0．01%时用，如MRD≥0．01%但＜1%进入高危组，＞1进入超高组）；Dex 20mg／（m2·d），口服／静脉注射，d1～d6；Ara-C 2g／m2 q12h×4，静脉滴注，d1～d3；VP16 100mg／m2 q12h×5，静脉滴注，d3～5，（Ara-C结束后12h）；L-ASP 25 000U／m2（最大量：3．75万／次），静脉滴注，d6

表6-8　鞘内化疗剂量

表6-9　四氢叶酸钙解救剂量调整方法

（五）关于脑膜浸润及头颅放疗

1．脑膜或脑实质浸润诊断标准 ①WBC≥5个／μl，并（或）CSF标本离心发现幼稚淋巴细胞细胞（CNS-3）；②有明确中枢神经系统受累症状或（和）体怔，如脑神经瘫痪，并不能用其他原因解释。

2．脑膜浸润鞘内及全身治疗 出现CNS-3，隔日I／T至脑脊液正常，然后每3天2次，再每周1次，至总共8次。已进入维持治疗者在脑脊液正常后（或至少I／T 4次后）开始VDLD再诱导及DEAL强化，头颅放疗后维持治疗时间相应延长，至少12个月。

3．脑膜浸润头颅放疗 ①指征，＞3岁并有CNS-3；②剂量，头颅18Gy＋I／T每周1次，共2次；③时间，在进入维持治疗前放疗。

（六）治疗过程中常规注意问题

1．关于药物剂量 除VCR最大剂量≤2mg，其他药物按实际体重／体表面积计算，超体重者按校正后体重／体表面积计算（计算方法见统一标准），有肾功能不全者同时按肌酐清除率（CCR）受损率计算。

2．关于大剂量MTX 第一次大剂量MTX前安排肾图和CCR检查，大剂量MTX后10d进行全套肝肾功能检查。要求化疗前ALT≤正常2倍，无黄疸。大剂量MTX期间，WBC＜1 500或BPC＜5万停用6-MP（6-TG）。

3．关于CCR校正 CCR校正值（Y）计算公式为Y＝CCR实际报告值×1．73／实际体表面积。化疗剂量＝校正值／正常最低值计算，如校正值80／正常最低值110，实际用药剂量为常用量的72%。

4．关于I／T 诱导期第一次I／T损伤，追加I／T，每周1次，共2次。发生CNS-2时追加I／T每3天1次，共2次，每周1次，共2次，即I／T总次数均比原危险组增加4次。