继发性白血病

继发性白血病（Secondary Leukemia）主要包括两类非原发性白血病，一类为骨髓异常增生综合征（MDS）转化的AML，包括一些有遗传性骨髓病如凡可尼贫血症，在前文已详述。另一类为治疗相关性白血病（therapy-related leukemia，t-L），患者曾接受化疗、放疗或接触一些特别的环境因素。治疗相关性白血病的发病率有上升趋势，现在更多癌症病患者曾接受强烈化疗，存活率有所提高，在长期随访研究中发现更多患者有t-L。本文亦主要集中论述t-L。

一、t-L病因

化疗与放疗是引起t-L主要原因，但其他因素如人种及基因、原发癌症种类亦可能对部分t-L有影响。t-L的出现是血液细胞在受多重打击后产生，致癌基因被激活或抑制癌基因的消失是血癌成因的重要部分，化疗药物引起t-L常见的染色体异常如缺失或易位，与上述基因有关。最常报导引致t-L的化疗为两大类，一类为烷化剂，另一类为拓扑异构酶Ⅱ抑制药。

（一）烷化剂（Alkylating agents）

烷化剂与细胞中DNA结合，使核酸失去正常生理活性，引致细胞死亡。烷化剂对癌细胞造成杀伤，骨髓细胞为生长快速组织，烷化剂亦对其有较大伤害。大多数烷化剂都能引起t-L，而氮芥（Nitrosourea）与丙卡巴肼（Procarbazine）引致t-L机会较高，白消安（Busulphan）与美法仑（Melphalan）的致癌性亦较高，但上述烷化剂在儿童癌症治疗中较少使用。较常用于儿童癌症的为环磷酰胺、异环磷酰胺。烷化剂引起的t-L大多在治疗后2年以上出现，高峰期为治疗后5～7年，8～10年或以后的增加率减慢。发病时多经过MDS阶段，约70%患者由MDS转为AML，并大多在12个月内转化。化疗的总剂量与t-L的发病率有关，美国COG报道尤因肉瘤治疗后出现的MDS与AML，578例患者接受不同强度化疗，在随访中位数8年（0～11．8年）中，11例出现MDS／AML，5年的t-L发病率为2%，低化疗组（环磷酰胺20．4g／m2，或环磷酰胺9．6g／m2＋异环磷酰胺90g／m2）的t-L发病率增高至11%，大大增加。与正常人比较，低化疗组高47．4～77．6倍，而高化疗组更高达1126．3倍。t-L的AML大多为M1或M2型，细胞遗传学异常高达75%～90%，最常见为整条5号或7号染色体缺失（-7，-5），或部分缺失（5q-，7q-）。其他一些较常报道的有17-、18-及21p-，上述染色体缺失应与抑制癌基因有关。

（二）拓扑异构酶Ⅱ抑制药（Topoisomerase II inhibitors）

DNA拓扑Ⅱ抑制药亦分为两类，嵌入DNA分子的蒽环类抗生素（Anthracycline）及鬼臼毒素类（Epipodoplyllotoxins）。拓扑Ⅱ抑制剂引起的t-L发病较早，平均在用药后2～3年出现，甚少有MDS前期，较多为AML M4及M5型，但亦有报道M3型及ALL，而CML则较罕见。较多文献报道鬼臼毒素与t-L的关系，裴正康在1991年报道St Jude ALL使用依托泊苷（Etoposide）或替尼泊苷（Teniposide）后出现的t-AML，734例ALL病例有21例t-AML，每周1或2次使用鬼臼毒素大大增加t-AML的发病率，6年出现t-AML率为12．3%，而不曾接受或只少于每2周1次，只有1．6%出现t-AML，研究显示用药时间表对t-AML十分重要。法国一研究显示长时期持续使用依托泊苷，出现t-L机会较高，持续使用方法为每天口服50mg／m2，连续3周，休息1周，重复使用。另一方法为每周3天100mg／m2，连续3周休息1周，18例患者在使用＞6个月后，总剂量12．6g／m2（3．2～33．2g／m2），5例发生t-L，其中4例为髓性，一例ALL，而连续21d使用依托泊苷组占4例。

另一法国对儿童实体瘤治疗使用鬼臼毒素及蒽环类药物与t-L的研究，总剂量对t-L的发生率有重要影响。61例t-L病例与196例对照组比较，使用鬼臼毒素及蒽环类出现t-L率高3．2及2．3倍，当鬼臼毒素剂量是1．2～6g／m2或蒽环类剂量＞170mg／m2，t-L的发生与较低剂量或不曾接受者增加7倍，而鬼臼毒素剂量＞6g／m2的机会率更高至197倍，提示化疗总剂量是t-L发生的重要因素。

细胞遗传学异常在此类t-L亦甚为普遍，11q23的MLL基因是最常见的异常，如t（9；11）、t（19；11）、t（4；11）。其他染色体易位亦有报道，如t（8；21）、t（3；21）、t（16；21）、t（17；21）。意大利报道朗格罕组织细胞增生症使用依托泊苷总剂量5g／m2，有2例AML M3圴为t（15；17），日本亦报道2例t（15；17）在LCH接受包括依托泊苷化疗，t（9；22）ALL在化疗后甚罕见，文献中只有10例报道，其中2例为尤因肉瘤儿童，其他较多为成人淋巴瘤病例。化疗方案包括多种不同药物，致癌因素互相影响，有时不易简单分开分析，但不同药物的总剂量最为重要。

美国MSKCC的神经母细胞瘤化疗研究，每期化疗有4．2g／m2环磷酰胺及75mg／m2多柔比星，与VP-16　600mg／m2及顺铂200mg／m2交替使用，108例患者中有8例出现t-MDS／ALL。接受≥6次疗程t-L 5年发生率为7．1%，而＜6疗程为0%。不同类别化疗引起t-L的特点，见表7-21。

表7-21　化疗与治疗相关性白血病

（三）放疗

放疗可以引起不同的继发性肿瘤，较常见为脑瘤。原子弹爆发后及放射工作者出现AML／MDS机会增高。St．Jude研究分析ALL患者，曾接受头颅放疗比不接受放疗组出现t-L概率高4倍。近年，美国州旧金山大学报道3例神经母细胞瘤患者在接受大剂量MIBG放射治疗后，出现MDS／AML，但这些患者均曾接受大剂量化疗，不容易将化疗及放疗的致癌因素分开。

二、形 态 学

t-L最常报道为MDS或AML。烷化剂引起的t-L，约2／3经过MDS，而AML大部分为M1或M2型。拓扑Ⅱ抑制药大多是M4或M5型，M3型主要在意大利及日本患者。ALL在t-L中较少见，在法国实体瘤治疗后的t-L，61例中34例为AML，19例MDS，只有8例（12%）为ALL。ALL病例中，11q23亦有报道。Ph ALL颇为罕见，文献中只有10例报道，t（9；22）易位及bcr／abl阳性，p190及p210转变均有。其中2例为儿童，而原发病是尤因肉瘤曾接受化疗及放疗。在一项研究48例t-ALL报道中，67%为11q23，13%t（9；22），而8%为正常细胞遗传学，t-L出现的中位时间为19个月。CML在t-L甚为罕见，可能与CML的原始细胞是较早期并处于静态，而较少有DNA受破坏。

三、原发癌症

急性淋巴细胞白血病是最常见儿童癌症，而其长期存活率亦＞80%，故较多的t-L发生在ALL生存者，但随着减少VP-16用于化疗方案，t-L的报道亦减少。霍奇金淋巴瘤（HD）方案较多包括烷化剂药物，如丙卡巴肼用于MOPP方案，而部分患者亦接受局部放疗，故HD亦较多报道t-L。法国一研究显示HD与骨肉瘤出现t-L比正常高6．4倍及5倍。LCH追踪研究亦有报道t-L，其中意大利患者较多，可能与其使用大剂量VP-16有关。但最重要决定何种肿瘤发生t-L是治疗所使用的化疗组合及是否使用放疗。德国一个儿童生殖细胞瘤研究1 132个病例，10年出现t-AML的概率为单用化疗1%、化疗加放疗4．2%，而化疗包括VP-16及异环磷酰胺。原发病与治疗对t-L的关系见表7-22。

表7-22　治疗后出现MDS／AML的风险

HL．霍奇金淋巴瘤；NHL．非霍奇金淋巴瘤

亦有报道自体造血干细胞移植（ABMT）后出现t-L，较多报道是成年人的淋巴瘤及实体瘤如乳腺癌，主要原因是ABMT在儿童中较少应用。ABMT的预处理使用大剂量化疗，烷化剂是常用的一种，如白消安、环磷酰胺等，出现的t-MDS／AML与上述化疗后引起的临床表征相类似，如发病时间离治疗后较长期间，5号或7号染色体异常，对治疗反应不好。欧洲EBMT登记组报道，淋巴瘤患者在化疗后再加ABMT治疗，5年后出现t-L的概率为2．6%，但患者在ABMT前均有接受强烈化疗，较难分辨是移植前化疗、或预处理化疗在t-L成因的重要性。最近一些研究支持移植前接受的化疗，对采集时的自体干细胞已造成破坏，在回输后引至出现t-L。异基因移植后出现的t-L发生率低，因输入的干细胞为正常干细胞，未曾接受任何化疗的损伤。

四、追 踪

患者曾接受上述化疗或放疗后，均有出现t-L的可能性，絶大部分并无t-L，但定期追踪仍是必要。定时长期门诊追踪及血常规检查可及早发觉异状，最先出现为细胞数下降及红细胞容积增加（macrocytosis），外周血涂片或见幼稚白细胞或有核红细胞，有怀疑时应做骨髓检查，而细胞遗传学是必须检查的部分，因大多数有染色体异常。但上述血常规轻微转变不一定是MDS／AML，感染亦可短暂引致血小板或白细胞下降，在感染消退后，细胞数亦恢复正常。美国一个长期追踪儿童癌症康复者研究，193例患者在治疗完成后每1～2年随访1次，平均随访6．7次，其中70%患者曾出现1次或以上血常规异常（低白细胞、低血小板、低血红蛋白、高红细胞容积MCV），异常中23%为白细胞、37%MCV、9%血小板、49%血红蛋白不正常，但随访中并无一例出现t-L，而曾接受拓扑Ⅱ抑制药患者较多有MCV异常，比正常人高1．6倍。

五、治 疗

t-MDS-AML预后一般较差，50%t-MDS在短时间内急变为AML。治疗t-MDS-AML必须考虑以下因素：①患者身体状况；②以前曾接受的治疗及其强度；③t-MSD-AML是何种细胞遗传学异常。患者一般身体较差，不能承受大剂量化疗，以前化疗使患者骨髓功能较弱，而同时有其他器官功能受损，如AML患者在第一次治疗时已接受很高剂量蒽环类化疗，心脏功能可能已受损，不能再接受强烈化疗。一些中心提议只提供支持性治疗如输血。亦有尝试使用维A酸类药物，但一随机研究显示与服用安慰剂的存活率并无分别。使用细胞刺激因子，如G-CSF、GM-CSF、EPO等，对临床症状有改善但对存活率无帮助。小剂量阿糖胞苷亦较多用于t-MDS，希望能对催化成熟有帮助，一般只有10%～25%反应率，且一般只维持3～15个月，而达至CR亦未有延长存活。近期一些研究使用Azacytidine、Amifostine，其效果仍在研究中。

若患者身体状况可以，可考虑标准AML强化诱导化疗，30%～70%可达到第二次CR，但治疗相关死亡率较高，为15%～30%。染色体异常亦影响化疗的反应，若有-5、-7染色体，化疗效果一般较差。化疗药物以大剂量Ara-C、去氧甲柔红霉素（Idarubicin）、氟达拉滨（Fludarabine）效果较好。若有预后好的染色体转变如t（15；17），t（8；20），inv（16），及前期并未有MDS的患者，诱导化疗缓解率可达79%，而-5、-7染色体只有14%缓解率。继发性APL的预后与原发APL在CR及存活方面无差别。继发AML有11q23异常者，预后较原发11q23差，CR率只有42%（vs 77%），而存活时间亦短（6周vs 71周）。

化疗不能维持长期缓解，异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）是较彻底治愈t-MDS／AML手段。t-MDS患者可直接进行SCT，t-AML患者应先接受化疗达至完全或部分缓解后，尽快安排接受移植，供者可为HLA相合同胞，非血缘供者，亦可考虑半相合近亲供者。西雅图移植中心报道99例t-MDS／AML移植，原发第一癌症包括33例HD、12例NHL、5例ALL，移植前状况为51例AML、15例RAEBT、19例RAEB、12例RA，供者为同胞5例、非血缘者34例及半相合近亲8例。移植后复发率28%，死亡原因有感染18例、器官衰竭17例、GVHD 7例、出血4例。6年的存活率仅12%，而早期MDS、RA的效果最好，12例中有7例为长期存活，提示t-MDS应尽早安排移植。与原发MDS／AML的移植比较，t-MSD／AML的移植相关死亡率较高。

总之，化疗及放疗可改善癌症生存率，但亦有部分出现t-MDS／AML。研究可更多了解致癌原因，从而避免使用高致癌性治疗，而设计较安全化疗方案。出现t-MDS／AML后应考虑是否有细胞遗传学异常，对随后化疗及移植有指导作用。