自身造血干细胞移植治疗儿童白血病

一、急性淋巴细胞性白血病的自体干细胞移植

强烈化疗已使儿童急性白血病的疗效有了明显改善，但仍有30%左右的急性淋巴细胞性白血病对化疗药物不敏感、疾病复发而不能获得长期无病生存。异基因造血干细胞移植能使部分患儿从中得救。

迄今为止，急性淋巴细胞性白血病患者自身移植的临床报道基本均来自成年人，只是有一些成年人报道中含有儿童病例，除了Houtenbos报道的24例难治儿童ALL（5例高危CR1、19CR2患儿）经体外净化的自身移植、环孢素逆转多药耐药、移植后免疫及化疗等综合治疗42%的患儿获得了2年无病生存率的较好疗效外，几乎未见自身移植能明显改善急性淋巴细胞性白血病患儿预后的临床报道。

明尼苏达大学研究组曾报道45例缺乏HLA相合供体的患者仅接受净化的自身骨髓，而另一组46例有HLA相合同胞兄妹供体做同种异基因移植者，两组间的4年DFS率相同（分别为23%及31%）。意大利儿童协作组的结果亦相类似。两研究组均表明，ABMT治疗病例治疗失败的主要原因是白血病复发。正在研究中的降低复发率的方法包括探索清除骨髓移植物中残留白血病细胞的新技术，发展更有效的预处理方法以除去患者体内残留的白血病细胞，研究用干扰素、白细胞介素-2或新的免疫调节药进行移植后的免疫调控处理以清除患者体内残留的白血病细胞。

总体而言，各儿童白血病协作组不认为有必要进行自身移植与传统化疗的随机对照临床研究，故尚未见自身移植治疗儿童急性淋巴细胞性白血病的随机对照研究报道。迄今为止，对高危型急淋患儿首次完全缓解期或在以后的缓解期做ABMT的作用基本持否定态度。

二、急性非淋巴细胞性白血病的自体干细胞移植

早在20世纪80年代，国外一些中心曾对急性白血病进行自身移植的临床研究，并将其疗效与化疗相比较，试图以此改善患者的预后，但大多数都因为临床研究的样本过少、随访病例的依从性较差、入选病例非随机分配或患者随访时间不够长而使得研究结果不十分可信。

与急性淋巴细胞性白血病相似，儿童急性非淋巴细胞性白血病自身移植的临床试验结果大多也来自于成年人血液科医生的报道，一些成年人资料中含有部分儿童病例，单纯儿童的临床病例资料虽寥寥无几，但是相比儿童急性淋巴细胞性白血病自身移植的临床研究要多一些。

什么时候进行自身造血干细胞移植最合适？选用什么清髓预处理方案为佳？自身干细胞纯化的意义如何？干细胞移植的合适细胞数量是多少？骨髓和外周血造血干细胞哪个更好？移植后是否还需要继续维持治疗？要回答这些问题，必须依赖大规模的临床研究。迄今为止，因为临床研究资源有限、入选病例参差不齐、选用方案各不相同，更谈不上随机双盲的对照研究，因而这些问题还不能一一得到明确的答案。相对而言，人们更关心的是移植的疗效。

一般认为，自身移植治疗AML的预后与患者年龄密切相关，＜30岁移植者生存率50%，＞45岁患者生存率仅30%；细胞遗传学特征也与患者预后明显相关，伴有染色体t（8，21）、t（15；17）与INV 16异常的患者预后良好，伴有3q-、5、7染色体异常者预后较差。对43例分别来自高危、中危、标危组CR1的AML患者自身移植后随访发现，无病生存率分别达到20%、33%和100%。

移植后不同时间进行造血干细胞移植会产生不同的临床效果，Mehta等认为移植前2个或更多个疗程的强化治疗可以减少复发风险，但是移植若安排在多个强化治疗以后甚至即将结束化疗时进行，则将很难显示出移植的疗效，因为相当一部分患者若在停药时不接受移植治疗也能存活下来。这也是造成对自身移植治疗儿童AML意见褒贬不一的原因之一。

至于移植的预处理，各中心采用的方案完全不同。一些中心采用与异基因移植相似的方案，基本以美利仑、CTX、塞替派为主，Stein等报道了以大剂量阿糖胞苷作为强化治疗的主要药物，但尚不清楚以大剂量阿糖胞苷为主的方案是否具有明显优势。

有关儿童AML的自身移植，至今仍以Woods WG报道的来自儿童癌症中心（Children Cancer Group，CCG）的临床研究样本量最大，且为随机对照研究。这是一组病例数达到562例之多的儿童AML临床研究，总结了自1989-1995年的CCG2891研究结果，虽然有115例患儿拒绝随机试验，但仍有539例进入研究，根据方案，AML初治缓解后，随机分成同胞供体的异基因移植、自身造血干细胞移植和继续接受强烈化疗三组，结果显示，三组患者的治疗相关死亡率分别为14%、5%和4%，长期无病生存率分别达到55%、42%和47%，提示异基因移植疗效明显好于其他两组，自身移植组较单纯化疗组并未显示优势。

与此相似，第10届英国医学研究试验（10th MRC Trail Medical Research Council）也发现，AML患者的自身移植术并未能改善患者的预后。相反，无论是CCG的资料，还是来自荷兰的Lowerberg的报道均提示自身移植组造血恢复明显延迟，中性粒细胞分别需要到＋47d和＋39d才能＞5×109／L，明显高于异基因移植组的＋23d和＋21d，自身移植组的粒细胞恢复延迟与多次化疗后的干细胞质量受损相关。

鉴于以上事实，目前对于AML患儿，除了M3及具有较好染色体核型异常外，若有同胞供体应积极在CR1状态下进行异基因造血干细胞移植，对于CR2及更高危患者，更应积极争取异基因造血干细胞移植。自身造血干细胞移植并未显示明显优越性，但若存在“完美”的移植物（如目前自体脐带血库的建立使得部分AML患儿具备了优质的造血干细胞），自身移植可能在一定程度上提高患儿的生存机会。另外，进一步的临床研究，如探索不同时间进行移植的效果、选择不同的病种、采取不同的移植物净化方法进行研究、开展更大规模的国际间合作，可能为临床提供更明确的指导意见。

三、慢性粒细胞性白血病的自体干细胞移植

（一）自身移植的理论依据

CML疾病进展时，体内白血病细胞增多，大剂量细胞毒药物结合一定数量细胞的自身造血干细胞移植能在一定程度上减少白血病细胞负荷，延迟疾病的发展。当然我们也不能忽视随着自身造血干细胞的回输，自身移植物内残留的白血病细胞可能暴露到患者被激活的有丝分裂环境中加速白血病的转化，但是就理论而言，相对大剂量化疗的杀伤效率这种风险可能要小得多。

2000年，Hehlmann等提出了自身移植物有可能保存患者的Ph阴性造血干细胞从而延长患者生存时间的观点。研究发现，大多数新诊断的CML患者体内残留着Ph阴性干细胞，这些干细胞有可能是完全正常的。例如，曾有个别报道，因服用过量白消安使得Ph阴性造血干细胞恢复到占主导地位，并维持很长时间。Carella等报道，通过大剂量化疗动员采集得到的移植物可以获取Ph阴性干细胞，Korbling等通过对加速期和慢性期CML的自身未经净化处理的造血干细胞移植发现部分患者恢复了Ph阴性造血。Goto等甚至发现，仅通过强烈化疗也可使一些慢性期的CML恢复Ph阴性造血。α-干扰素也可使20%～30%的患者部分或完全恢复Ph阴性造血。CML初期存在Ph阴性造血干细胞的最有力的依据是大部分患者经Imatini治疗后达到完全细胞水平缓解。Boiron等发现，通过自身造血干细胞移植可以使已经对α-干扰素产生耐药的患者重新恢复对α-干扰素的敏感性。自身移植也可能恢复患者对Imatini的耐药性，对于这些进展性的患者，自身造血干细胞移植联合Imatini治疗正在进行相应的临床研究。

（二）何时进行自身造血干细胞移植比较合适

自身移植治疗CML的临床研究始于1984年，开始选择的仅仅是加速期CML患者，移植后部分患者重新恢复到慢性期，但是几个月后又进入到加速期。因此，自身移植的作用是令人怀疑的。近年来，人们选择慢性期的患者进行研究，期望通过移植延长患者的生存时间，但是因为研究的意义仍然不肯定，因此必须充分评估患者前期治疗、移植时状态、年龄等。有人曾提议CML患者诊断初或起病1年内即进行自身移植，而后每2～3年再移植1～2次。

BCR-ABL融合基因定量监测微小残留白血病是评价移植后疗效、评估患者复发风险的好办法，但是使各个实验室统一标准、很好地得到质量控制是不可缺少的，就目前来说，这一方法还不能被普遍接受。也许，目前评价患者疗效的最佳指标是患者移植后的外周血白细胞、血小板维持正常的时间长短及患者不须接受任何化疗药物的时间间隔，毫无疑问，最终最佳的评价指标是前瞻性研究接受传统化疗药物与接受自身移植患者的生存时间。早在20世纪90年代中期Spencer等就开始进行了这样的临床研究，但是因为Imatini的发现，使得很多患者不能按原研究方案完成治疗，这一研究也被迫中止。

（三）自身移植选用什么样的预处理方案

加速期自身移植的目的是为了清除向白血病细胞转化的克隆，通常以大剂量化疗结合超致死剂量的放疗作为预处理治疗。而对于慢性期的患者，移植的目的不仅在于清除Ph阳性干细胞，而且希望根除Ph阳性细胞，O′Brien等建议与异基因造血干细胞一样，使用白消安16mg／kg＋CTX或单纯白消安16mg／kg的清髓方案。

（四）CML自身移植的临床效果如何

加速期CML自身移植后虽然大部分患者获得了造血重建，但是多在3～6个月内疾病又加速进展。慢性期CML因疾病本身生存期较长，因此临床研究需要随访更长的时间。Mughal等于1993年就对21例慢性期CML患者进行自身移植，平均随访84个月，12例患者仍存活，尤其是1例起病才2个月就进行自身移植物采集的患者，已随访了11年仍生存良好，且其体内Ph染色体仍显示阴性。Olavarria曾报道，以单纯白消安为预处理的自身移植治疗CML，慢性期接受移植的患者3年生存率76%。McGlave等总结了8个中心的142例移植患者，慢性期移植的4年生存率60%，而且发现，无论是外周血或骨髓干细胞，还是净化处理与否都不影响疗效。与急性白血病相比，因为CML的正常生存期长得多，因此需要更长的时间随访才有可能得到研究结果。

尽管很难对CML患者进行随机对照研究来评价自身移植的效果，但欧洲协作组还是开展了这一工作（表23-1），但因Imatinib的出现，此研究将不再可能得到预期可评判的结果。

白血病是造血系统的恶性肿瘤，肿瘤细胞直接起源于造血器官。与实体器官的肿瘤相比，骨髓受肿瘤细胞的污染将更严重。尽管经过合适的化疗后患儿很快能达到骨髓缓解，但是不同于实体肿瘤，高危患儿的骨髓仍将在一段相当长的时间内残留白血病细胞。

由于化疗经验的积累、化疗水平的提高，儿童标危ALL的5年生存率已高达80%，化疗已使大部分患儿获得新生，这些患者根本没有必要接受移植治疗。而高危患儿，异基因造血干细胞移植则显示出了明显的治疗优势。

也许正是因为白血病患者移植物污染率明显高于实体肿瘤患儿的缘故，自身造血干细胞移植并没为白血病患儿提供明显治疗优势，尤其是儿童急性淋巴细胞白血病，这种治疗手段基本被儿童血液／肿瘤专家所否定。儿童CML，因病例数有限，随访时间不够长，目前又有格列卫的良好疗效，目前缺乏自身移植提高疗效的临床资料指导治疗。至于儿童AML虽然有比较大规模的临床研究作为参考，但大部分的资料并未提示该治疗手段的优越性，治疗的结果往往与所选择的患者类型、疾病所处的阶段、前期治疗措施相关。

考虑到以上原因，自身造血干细胞移植对于白血病的治疗目前在笔者单位并未常规开展。笔者认为，综合国外大中心的研究结果，对于儿童白血病患者，只有AML尚有必要进行更大规模的多中心临床研究，以明确自身移植是否仍然有可能对某些患儿有益，各种不同的净化措施是否能改善患儿的预后。

（陈 静）

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