婴儿白血病

白血病发生于少于12个月的婴孩，统称婴儿白血病。与年龄较大儿童白血病相同，亦可分为急性及慢性，慢性主要为幼儿慢性粒单核细胞白血病，费城染色体阳性慢性粒细胞白血病在婴儿极为罕见。本文主要谈急性白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病（急淋）。

一、婴儿急性淋巴细胞白血病

（一）病理

婴儿急性淋巴细胞白血病较罕见，只占儿童急性淋巴细胞白血病2%～4%，预后较大于1岁急淋差，无事故存活率（EFS）只有22%～40%。发病症状多有高白细胞数，肝大、脾大，较多有中枢神经白血病（CNSL）。免疫分型主要为B系，但属较不成熟形，CD10抗原大多阴性，而特点为MLL基因（11q23）重组甚为常见，达80%，尤以6个月以下婴儿。

MLL基因重组最常见为t（4；11），但11q23基因与其他染色体易位也颇常见（表7-19）。80%CD10阴性的B急淋有MLL重组，而CD10阳性只有20%有MLL重组。

表7-19　婴儿急淋特征（国际婴儿急淋-99研究）

（二）诊断

婴儿急性淋巴细胞白血病诊断方法与其他白血病无异，形态分型主要是分急淋与急非淋，免疫分型是必需的，而染色体及基因转变在婴儿急淋是十分常见，对预后有重要指示，故骨髓检查应包括细胞遗传学。荧光原位杂交（FISH）能将11q23不同易位表达，故婴儿白血病病例应尽量争取作FISH检查。PCR可测不同的MLL融合基因，如MLL-AF4、MLL-AF9等，采用上述手段可准确测定MLL基因有否重组，对采用何种治疗方法有指导作用。

因中枢神经系统白血病（CNSL）较常见（9%），必须于诊断时做腰椎穿刺。婴儿急淋同时有高白细胞数的比例高，故做腰穿前应小心准备，尽量减低创伤性出血，如提高血小板数及使用镇静药，否则出现CNSL复发率增高。

（三）治疗方案

婴儿急性淋巴细胞白血病传统上使用急淋治疗方案，但复发率高而EFS低。髓系表达在婴儿急淋较常见，故近年一些方案将婴儿急淋与1岁以上急淋分开，采用不同方案。实验室研究显示婴儿急淋白血病细胞对阿糖胞苷（Ara-C）较敏感，一些方案如国际婴儿急淋99方案（Interfant-99）在诱导缓解加入14d低剂量Ara-C［75mg／（m2·d）］，在巩固期加入大剂量Ara-C 3g／m2，q12h，4次，连续2周。方案见表7-20。但整体治疗仍然是按急淋方案为蓝本。

表7-20　国际婴儿急淋（Interfant-99）化疗方案

（续　表）

CNSL预防甚为重要，除大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）外，亦需定期鞘注，大多采用三联鞘注。中枢神经系统放疗对婴儿伤害甚大，故不主张放疗。

治疗方案按患者复发危险度分期，包括MLL基因有无重组、白细胞数、泼尼松反应及年龄。日本一研究将患者按MLL基因有无重组分成两组，MLL基因重组者接受强化疗，因这组复发较早，故随后都做SCT，MLL基因无重组者接受ALL标准化疗，MLL基因重组5年存活率（OS）50．8%（95%CI，39．6～62．0），5年EFS 38．6%（95%CI，27．7～49．5），MLL基因无重组者5年EFS 95．5%（95%CI，86．6～100）。

国际婴儿急淋99治疗计划见图7-9，标危患者为MLL基因无重组，对泼尼松反应良好（第8天幼稚细胞＜1．0×109／L），多为6个月以上，约占婴儿急淋20%，以常规急淋方案治疗，效果也不错。高危组为6个月以下，白细胞＞300×109／L，或泼尼松反应差，而同时有MLL重组，此组EFS＜20%，故可以考虑在缓解后进行异基因造血干细胞移植。MLL重组患者，用加上Ara-C的方案，效果较满意。

图7-9　国际婴儿急淋（Interfant-99）治疗计划

造血干细胞移植（HSCT）是治疗非常高危白血病的常用手段，但SCT在婴儿急淋的效果较具争论性。一些报道SCT后的EFS 40%，而供者类别（同胞，非全相合近亲，非血缘）对移植结果并无明显差异，但很多报道可能对移植指征有挑选性。裴在一回顾性研究分析多中心ALL 11q23患者，23例接受移植的EFS为19%，比接受化疗组还低，但这报道移植的EFS比其他报道低很多，如Sanders报道40例移植3年EFS 42．2%。近年研究方案大多将移植指针定得较严谨，限于MLL重组，另有泼尼松反应差或高白细胞数（＞300×109／L）。移植多在诱导及巩固治疗数次后进行，一般在诊断后8个月内。预处理应避免全身放射治疗，因长远后遗症在婴儿组较严重。日本研究方案SCT预处理包括全身放射治疗，长远后遗症普遍，包括慢性GVHD，生长发育迟缓需接受替代治疗，内分泌失调、智力发育障碍、白质脑病、慢性肺病等。非放疗预处理化疗方案如下：白消安（Busulphan）5mg／（kg·d）（分4次）连续4d，环磷酰胺（Cyclophosphamide）60mg／（kg·d），2d，VP-16　40mg／kg，1次或美法仑（Melphalan）140mg／m2，1次。Interfant 99研究方案中，高危（泼尼松反应差）接受化疗及SCT，4年EFS 50．2%，但与单用化疗组的37．4%无统计学差异。

婴儿对化疗较易出现并发症，而体重与表面积（SA）关系与年长孩子不同，故化疗剂量亦需做出调整。6个月以下患儿应将剂量定为SA计算的66%，而6～12个月则为75%。

（四）预后及疗效

年岁小的婴儿（＜6个月）预后差，大多有其他不良预后因素，包括CD10阴性、MLL基因重组、高白细胞数及泼尼松反应差。若无MLL基因重组，Interfant 99方案的2年EFS达87%，而婴儿急淋复发多在诊断2年内出现。MLL基因重组患儿EFS为45%，若同时是＜6个月及WBC＞300×109／L，EFS只有15．9%。

婴儿急淋的缓解率达95%，总体存活率为63．9%，EFS 54．9%。复发率约30%，主要为骨髓复发，单纯CNS复发为2．3%，复发中位时间8个月（0～30个月）。MLL基因重组可以是t（4；11），t（9；11），t（11；19）等不同易位，但上述不同易位对预后并无影响。

婴儿急淋治愈率需要大大改善，但病例数少，较难做大型临床研究，需多中心合作协作组进行，Interfant 2006方案现在将MRC AML与ALL巩固治疗做随机比较，需数年后才可能有结果。

二、婴儿急性非淋巴细胞白血病（AML）

儿童AML约20%为小于1岁婴儿，出现11q23染色体异常较常见，有报道达35%，而预后较好的染色体易位，如t（8；21），t（15；17）及inv（16）在婴儿甚为少见。发病症状与其他白血病相似，治疗一般亦采用AML方案，不需另外设计特别方案，但化疗剂量一般需作减量，以减少不良反应，如英国MRC方案将剂量定为常规的75%。婴儿AML的预后与＞1岁患儿无分别，英国MRC方案的婴儿AML的EFS为58%，大于1岁为56%。婴儿AML的治疗相关死亡率较年长患儿高，12%与3%比，故治疗时应加倍小心。

AML的11q23染色体转变，在儿童AML为15%～20%，一般认为预后不好，95%11q23染色体转变有MLL（mixed lineage leukemia）基因重组，分子生物学检查如荧光原位杂交（FISH）能将11q23不同易位表达，已知超过50个不同基因组合。AML最常见11q23重组为t（9；11）（p22；q23）（约50%），其他包括t（11；19）（q23；p13．1），t（11；19）（q23；p13．3），t（6；11）（q27；q23），t（10；11）（p12；q23）等。大部分形态学是FAB（French-American British）-M4或FAB-M5。以往有些研究报道t（9；11）（p22；q23）组预后较好，放在标危组治疗。但不同的11q23染色体转变在婴儿AML是比较罕见，最近一个大型多中心协作组研究，包括15个国家756例11q23AML，做详细分析。328例（43%）为t（9；11）（p22；q23），98例（13%）t（10；11）（p12；q23），35例（5%）t（6；11）（q27；q23），34例（5%）t（11；19）（q23；p13．1），25例（3%）t（11；19）（q23；p13．3），31例（4%）t（11；19）（q23；p13，没有再细分），25例（3%）t（1；11）（q21；q23），13例（2%）t（4；11）（q21；q23），12例（2%）t（10；11）（p11．2；q23），12例（2%）t（11；17）（q23；q21）。发病时中位年龄2．2岁，不同11q23组合2岁以下为40%～60%。治疗后总缓解率为85%，5年EFS 44%±2%；5y-OS 56%±2%；复发率35%±2%。不同组合的治疗效果差别颇大，其中24例t（1；11）（q21；q23）预后最好，5年EFS 92%±5%，5年OS 100%。但35例t（6；11）（q27；q23）5年EFS只11%±5%，5年OS 22%±7%。t（9；11）（p22；q23）5年EFS为50%±3%，FAB-M5型5年EFS为56%±3%，其他FAB亚型只31%±7%（P＝0．002）。11q23亚分组t（10；11）（p11．2；q23），t（4；11）（q21；q23），t（10；11）（p12；q23）预后也不好，5年EFS分别为17%±11%、29%±13%和32%±5%。

M7在婴儿AML可分3种，一类为t（1；22）（p13；q13）染色体转变，第二类是21-三体综合征（Down syndrome）M7，另一类M7没有21-三体综合征或t（1；22）。21-三体综合征较多在新生儿期出现暂时性骨髓增生症（transient myeloproliferative disorders，TMD），白细胞数增高，外周血见幼稚细胞，体检有贫血，出血及肝大、脾大，骨髓形态类似M7，但大部分不需化疗会逐渐恢复正常，但约10%在1-2岁时会出现AML，多为M7型，故应定期追踪并查血常规。若出现肝大、脾大引起呼吸困难，可用低剂量Ara-C做控制。若变成AML则需做正规化疗，但治疗相关死亡率较正常患儿高，需强化支持治疗，能达CR者预后较佳，EFS可达75%。

1991年最先报道t（1；22）（p13；q13）染色体转变于婴儿AML M7，发病率在儿童和青少年M7为2．4%，在小孩M7是22%，但在婴儿M7高达66%，分子生物学证明是OTT-MAL融合基因。临床表现肝大、脾大，而纤维化是这病典型表现，肝血管闭塞加纤维化与肝静脉闭塞综合征（VOD）相像。肝活检可见幼稚细胞，须与实体瘤分辨，有时并不容易。骨髓检查可能受纤维化影响，不容易看见白血病细胞。也有提议先天性M7最初发源于肝脾，因肝脾是胎儿造血主要器官，白血病先在肝脾出现，之后才转到骨髓。这组患者预后不好，缓解率只有53%，存活中位时间8个月，2年EFS至30%。